Όλοι από το σχολείο θυμούνται: οι ουσίες αποτελούνται από μόρια, τα μόρια αποτελούνται από άτομα. Αν η σύνθεση είναι η ίδια, τότε η ουσία είναι η ίδια. Ωστόσο, τα πράγματα είναι πιο περίπλοκα: από δύο μόρια με την ίδια σύνθεση, το ένα μπορεί να είναι ένα απαραίτητο φάρμακο και το άλλο ένα επικίνδυνο δηλητήριο.
Σήμερα θα διερευνήσουμε γιατί η κατοπτρική εικόνα ενός μορίου λειτουργεί διαφορετικά, γιατί οι αστροναύτες λαμβάνουν καθημερινά αμφεταμίνη, πώς οι "κατοπτρικές" εκδοχές της κεταμίνης την καθιστούν αντικαταθλιπτικό ή υπνωτικό χάπι και τι είναι η "τραγωδία της θαλιδομίδης".
Έχετε ποτέ, κοιτάζοντας τον καθρέφτη, σκεφτεί τι θα συνέβαινε αν εσείς ήσασταν πραγματικοί και εσείς από τον καθρέφτη συνδυάζονταν και συγκρίνονταν; Θα φαινόταν ότι θα ήσασταν και οι δύο ίδιοι - δύο χέρια, δύο πόδια... αλλά θα αντικατοπτρίζεστε οριζόντια. Για παράδειγμα, η ελιά στον αριστερό μηρό του πραγματικού σας θα μετακινούνταν στον δεξιό μηρό του καθρέφτη σας.
Η κατάσταση είναι υποθετική, αλλά ακούγεται σαν περιγραφή κάποιου κακού ταξιδιού. Όμως στον κόσμο της χημείας, η παραπάνω περιγραφόμενη φαντασίωση είναι συνηθισμένη, ενώ έχει μια αρκετά σημαντική σημασία για τις ιδιότητες των χημικών ενώσεων.
Σήμερα θα διερευνήσουμε γιατί η κατοπτρική εικόνα ενός μορίου λειτουργεί διαφορετικά, γιατί οι αστροναύτες λαμβάνουν καθημερινά αμφεταμίνη, πώς οι "κατοπτρικές" εκδοχές της κεταμίνης την καθιστούν αντικαταθλιπτικό ή υπνωτικό χάπι και τι είναι η "τραγωδία της θαλιδομίδης".
Έχετε ποτέ, κοιτάζοντας τον καθρέφτη, σκεφτεί τι θα συνέβαινε αν εσείς ήσασταν πραγματικοί και εσείς από τον καθρέφτη συνδυάζονταν και συγκρίνονταν; Θα φαινόταν ότι θα ήσασταν και οι δύο ίδιοι - δύο χέρια, δύο πόδια... αλλά θα αντικατοπτρίζεστε οριζόντια. Για παράδειγμα, η ελιά στον αριστερό μηρό του πραγματικού σας θα μετακινούνταν στον δεξιό μηρό του καθρέφτη σας.
Η κατάσταση είναι υποθετική, αλλά ακούγεται σαν περιγραφή κάποιου κακού ταξιδιού. Όμως στον κόσμο της χημείας, η παραπάνω περιγραφόμενη φαντασίωση είναι συνηθισμένη, ενώ έχει μια αρκετά σημαντική σημασία για τις ιδιότητες των χημικών ενώσεων.
Τι είναι οι "κατοπτρικές" ουσίες;
Οι"κατοπτρικές" ουσίες ονομάζονται οπτικά ισομερή. Ο όρος, παρεμπιπτόντως, δεν είναι ο πιο επιτυχημένος, καθώς περιγράφει μόνο την περιστροφή της πόλωσης του φωτός όταν αυτό διέρχεται μέσα από διαλύματα διαφορετικών οπτικών ισομερών της ίδιας ουσίας. Ένας πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος όρος είναι τα εναντιομερή. Η έννοια αυτή απεικονίζεται καλύτερα με μια εικόνα.
Στη χημεία, μια ένωση παίρνει μόνο μια διαμόρφωση, την ενεργειακά συμφέρουσα, η οποία προκαλείται από την αλληλεπίδραση των ηλεκτρονιακών κελυφών των ατόμων. Στην προκειμένη περίπτωση η τριεδρική πυραμίδα (τετράεδρο) είναι μια τέτοια πλεονεκτική διαμόρφωση της αμοιβαίας διάταξης των ατόμων που συνδέονται με το κεντρικό άτομο άνθρακα. Και η διάταξη των "γωνιών" του μπορεί να είναι είτε όπως στο αριστερό χέρι είτε όπως στο δεξί χέρι, και αυτές οι "αντανακλάσεις" δεν μπορούν να συνδυαστούν, όπως κι αν τις στρίψεις.
Παρεμπιπτόντως, οι χημικοί δεν το σκέφτονται πολύ και ονομάζουν έτσι τα οπτικά ισομερή - αριστερόστροφα (L-ισομερή) και δεξιόστροφα (D-ισομερή).
Μπορεί να φαίνεται σαν άλλο ένα μπέρδεμα της φυσικής ή της χημείας και των τριώροφων εξισώσεων τους, αλλά καθόλου: από κάποιο θαύμα (στην πραγματικότητα θερμοδυναμική) αποδεικνύεται ότι όλοι μας αποτελούμαστε από αμινοξέα με L-διαμόρφωση και υδατάνθρακες με D-διαμόρφωση!
View attachment VoA0C6kGDy.jpegΟι"κατοπτρικές" ουσίες ονομάζονται οπτικά ισομερή. Ο όρος, παρεμπιπτόντως, δεν είναι ο πιο επιτυχημένος, καθώς περιγράφει μόνο την περιστροφή της πόλωσης του φωτός όταν αυτό διέρχεται μέσα από διαλύματα διαφορετικών οπτικών ισομερών της ίδιας ουσίας. Ένας πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος όρος είναι τα εναντιομερή. Η έννοια αυτή απεικονίζεται καλύτερα με μια εικόνα.
Στη χημεία, μια ένωση παίρνει μόνο μια διαμόρφωση, την ενεργειακά συμφέρουσα, η οποία προκαλείται από την αλληλεπίδραση των ηλεκτρονιακών κελυφών των ατόμων. Στην προκειμένη περίπτωση η τριεδρική πυραμίδα (τετράεδρο) είναι μια τέτοια πλεονεκτική διαμόρφωση της αμοιβαίας διάταξης των ατόμων που συνδέονται με το κεντρικό άτομο άνθρακα. Και η διάταξη των "γωνιών" του μπορεί να είναι είτε όπως στο αριστερό χέρι είτε όπως στο δεξί χέρι, και αυτές οι "αντανακλάσεις" δεν μπορούν να συνδυαστούν, όπως κι αν τις στρίψεις.
Παρεμπιπτόντως, οι χημικοί δεν το σκέφτονται πολύ και ονομάζουν έτσι τα οπτικά ισομερή - αριστερόστροφα (L-ισομερή) και δεξιόστροφα (D-ισομερή).
Μπορεί να φαίνεται σαν άλλο ένα μπέρδεμα της φυσικής ή της χημείας και των τριώροφων εξισώσεων τους, αλλά καθόλου: από κάποιο θαύμα (στην πραγματικότητα θερμοδυναμική) αποδεικνύεται ότι όλοι μας αποτελούμαστε από αμινοξέα με L-διαμόρφωση και υδατάνθρακες με D-διαμόρφωση!
Φυσικά, υπάρχουν εξαιρέσεις σε αυτόν τον κανόνα: Τα D-αμινοξέα βρίσκονται στη φύση, αλλά είναι λίγα, έχουν πολύ συγκεκριμένες ιδιότητες (π.χ, ρύθμιση του μεταβολισμού σε ορισμένα βακτήρια), και δεν περιλαμβάνονται στις πρωτεΐνες.
Στο διάσημο πείραμα του Miller, το οποίο αναπαρήγαγε τις συνθήκες της αρχαίας Γης και το λεγόμενο στάδιο της αβιογένεσης - το σχηματισμό οργανικών ενώσεων από ανόργανα, το αποτέλεσμα ήταν ένα ίσο μείγμα L- και D-αμινοξέων.
Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις που εξηγούν την υπεροχή των L-μορφών (για παράδειγμα, ότι η ακτινοβολία του "νεαρού" Ήλιου πολώθηκε μερικώς και απορροφήθηκε από τα D-αμινοξέα με την επακόλουθη καταστροφή τους), αλλά προς το παρόν έχουν σημειώσει μικρή πρόοδο στην εξήγηση του γιατί οι πρώιμοι πρωτοοργανισμοί εξακολουθούσαν να "επιλέγουν" τα L-αμινοξέα για την αυτοαναπαραγωγή.
Ωστόσο, όλοι οι επιστήμονες συμφωνούν σε ένα πράγμα: το φαινόμενο της "ομοιοχρωμίας", δηλαδή η χρήση αποκλειστικά L- ή D-αμινοξέων, είναι ένα από τα σημεία-κλειδιά για τη σταθερότητα των πρωτεϊνικών μορίων.
Είναι ενδιαφέρον ότι ο οργανισμός μας δεν είναι σε θέση να αφομοιώσει τα D-αμινοξέα και τους L-υδατάνθρακες.Αυτό το ωραίο γεγονός οδήγησε τους βιοχημικούς επιστήμονες σε ένα πολύ σαδιστικό νοητικό πείραμα, γνωστό ως "κόσμος των καθρεφτών".
Φανταστείτε ότι βρίσκεστε σε έναν πλανήτη πανομοιότυπο με τη Γη, αλλά όπου η χειραψία των αμινοξέων και των υδατανθράκων είναι αντίστροφη. Θα πεθαίνατε από πείνα (και πιθανώς από δηλητηρίαση) ακόμη και με μια αφθονία εύπεπτης τροφής.
Στο διάσημο πείραμα του Miller, το οποίο αναπαρήγαγε τις συνθήκες της αρχαίας Γης και το λεγόμενο στάδιο της αβιογένεσης - το σχηματισμό οργανικών ενώσεων από ανόργανα, το αποτέλεσμα ήταν ένα ίσο μείγμα L- και D-αμινοξέων.
Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις που εξηγούν την υπεροχή των L-μορφών (για παράδειγμα, ότι η ακτινοβολία του "νεαρού" Ήλιου πολώθηκε μερικώς και απορροφήθηκε από τα D-αμινοξέα με την επακόλουθη καταστροφή τους), αλλά προς το παρόν έχουν σημειώσει μικρή πρόοδο στην εξήγηση του γιατί οι πρώιμοι πρωτοοργανισμοί εξακολουθούσαν να "επιλέγουν" τα L-αμινοξέα για την αυτοαναπαραγωγή.
Ωστόσο, όλοι οι επιστήμονες συμφωνούν σε ένα πράγμα: το φαινόμενο της "ομοιοχρωμίας", δηλαδή η χρήση αποκλειστικά L- ή D-αμινοξέων, είναι ένα από τα σημεία-κλειδιά για τη σταθερότητα των πρωτεϊνικών μορίων.
Είναι ενδιαφέρον ότι ο οργανισμός μας δεν είναι σε θέση να αφομοιώσει τα D-αμινοξέα και τους L-υδατάνθρακες.Αυτό το ωραίο γεγονός οδήγησε τους βιοχημικούς επιστήμονες σε ένα πολύ σαδιστικό νοητικό πείραμα, γνωστό ως "κόσμος των καθρεφτών".
Φανταστείτε ότι βρίσκεστε σε έναν πλανήτη πανομοιότυπο με τη Γη, αλλά όπου η χειραψία των αμινοξέων και των υδατανθράκων είναι αντίστροφη. Θα πεθαίνατε από πείνα (και πιθανώς από δηλητηρίαση) ακόμη και με μια αφθονία εύπεπτης τροφής.
Αδελφοί Αμφεταμίνη
Ας ξεφύγουμε λίγο από τα βάθη της βιοχημείας και ας δούμε πώς επηρεάζει η χειραλγία την καθημερινή μας ζωή. Για παράδειγμα, ας πάρουμε ένα τόσο γνωστό φάρμακο όπως η αμφεταμίνη. Έχει εγκριθεί από τον FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων) και πωλείται με την εμπορική ονομασία Adderall για τη θεραπεία της ναρκοληψίας.
Έχει δύο εναντιομερή, την L-αμφεταμίνη (λεβοαμφεταμίνη) και την D-αμφεταμίνη (δεξτροαμφεταμίνη ή δεξαδρίνη).
Με τις κλασικές τεχνικές σύνθεσης, το αποτέλεσμα είναι ένα λεγόμενο ρακεμικό, ένα μείγμα L- και D- εναντιομερών σε περίπου ίσες αναλογίες. Υπάρχουν επίσης μέθοδοι "στερεοεκλεκτικής" σύνθεσης που επιτρέπουν την επιλεκτική παραλαβή ενός από τα εναντιομερή.
Όσον αφορά τις βιολογικές ιδιότητες της λεβοαμφεταμίνης και της δεξαδρίνης, οι διαφορές είναι αρκετά σημαντικές - η λεβοαμφεταμίνη δυσκολεύεται να διασχίσει τον ΒΒΒ (αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ένα σύστημα εξειδικευμένων κυττάρων και πρωτεϊνών που "φιλτράρουν" τις χημικές ουσίες που εισέρχονται στον εγκεφαλικό ιστό) και έχει κυρίως περιφερικές επιδράσεις - αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένο καρδιακό ρυθμό.
Ενώ το D-αντιομερές έχει κυρίως επιδράσεις στο ΚΝΣ: είναι περισσότερο από τέσσερις φορές πιο αποτελεσματικό στην απελευθέρωση ντοπαμίνης από το L-ισομερές.
Ας ξεφύγουμε λίγο από τα βάθη της βιοχημείας και ας δούμε πώς επηρεάζει η χειραλγία την καθημερινή μας ζωή. Για παράδειγμα, ας πάρουμε ένα τόσο γνωστό φάρμακο όπως η αμφεταμίνη. Έχει εγκριθεί από τον FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων) και πωλείται με την εμπορική ονομασία Adderall για τη θεραπεία της ναρκοληψίας.
Έχει δύο εναντιομερή, την L-αμφεταμίνη (λεβοαμφεταμίνη) και την D-αμφεταμίνη (δεξτροαμφεταμίνη ή δεξαδρίνη).
Με τις κλασικές τεχνικές σύνθεσης, το αποτέλεσμα είναι ένα λεγόμενο ρακεμικό, ένα μείγμα L- και D- εναντιομερών σε περίπου ίσες αναλογίες. Υπάρχουν επίσης μέθοδοι "στερεοεκλεκτικής" σύνθεσης που επιτρέπουν την επιλεκτική παραλαβή ενός από τα εναντιομερή.
Όσον αφορά τις βιολογικές ιδιότητες της λεβοαμφεταμίνης και της δεξαδρίνης, οι διαφορές είναι αρκετά σημαντικές - η λεβοαμφεταμίνη δυσκολεύεται να διασχίσει τον ΒΒΒ (αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ένα σύστημα εξειδικευμένων κυττάρων και πρωτεϊνών που "φιλτράρουν" τις χημικές ουσίες που εισέρχονται στον εγκεφαλικό ιστό) και έχει κυρίως περιφερικές επιδράσεις - αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένο καρδιακό ρυθμό.
Ενώ το D-αντιομερές έχει κυρίως επιδράσεις στο ΚΝΣ: είναι περισσότερο από τέσσερις φορές πιο αποτελεσματικό στην απελευθέρωση ντοπαμίνης από το L-ισομερές.
Γιατί λοιπόν συμβαίνει αυτό; Ένας από τους βασικούς κανόνες της βιοχημείας είναι ότι ένα υπόστρωμα πρέπει να ταιριάζει σε ένα ένζυμο όπως το κλειδί σε μια κλειδαριά.Ο ίδιος κανόνας ισχύει και για τη φαρμακολογία: μια φαρμακευτική ουσία πρέπει να έχει δομική συγγένεια με τον στόχο της.
Δεδομένου ότι η "θέση πρόσδεσης" της πρωτεΐνης-στόχου δεν αναγνωρίζει τη δομή ολόκληρου του μορίου, αλλά μόνο τη διάταξη μεμονωμένων ατόμων, και με βάση αυτή το πρωτεϊνικό μόριο είτε σταματάει το έργο του είτε ενεργοποιείται, μια μικρή διαφορά στη χωρική θέση ενός ή δύο ατόμων μπορεί να παίξει τεράστιο ρόλο.
Αν κοιτάξετε προσεκτικά τη δομή του όγκου των διαφόρων εναντιομερών της αμφεταμίνης, θα δείτε τη διαφορά στη θέση των ατόμων στο χώρο (μπλε είναι το άτομο του αζώτου). Και αυτό είναι ένα σημείο-κλειδί για τη σύνδεση με πρωτεΐνες, για παράδειγμα με τον ίδιο μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT).
Δεδομένου ότι η "θέση πρόσδεσης" της πρωτεΐνης-στόχου δεν αναγνωρίζει τη δομή ολόκληρου του μορίου, αλλά μόνο τη διάταξη μεμονωμένων ατόμων, και με βάση αυτή το πρωτεϊνικό μόριο είτε σταματάει το έργο του είτε ενεργοποιείται, μια μικρή διαφορά στη χωρική θέση ενός ή δύο ατόμων μπορεί να παίξει τεράστιο ρόλο.
Αν κοιτάξετε προσεκτικά τη δομή του όγκου των διαφόρων εναντιομερών της αμφεταμίνης, θα δείτε τη διαφορά στη θέση των ατόμων στο χώρο (μπλε είναι το άτομο του αζώτου). Και αυτό είναι ένα σημείο-κλειδί για τη σύνδεση με πρωτεΐνες, για παράδειγμα με τον ίδιο μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT).
Fun fact: Η Dexedrine χρησιμοποιήθηκε στη διαστημική ιατρική και στις πτήσεις των Αμερικανών αστροναυτών. Βλέπετε, το παιχνίδι με την πίεση και την αιμοδυναμική σε μηδενική βαρύτητα, με ενεργή ανακατανομή των σωματικών υγρών, είναι αρκετά επικίνδυνο.Αλλά χρειαζόμαστε κάτι για να κρατάμε τους αστροναύτες σε φόρμα, έτσι δεν είναι;
Εδώ είναι η σύνθεση του κιτ πρώτων βοηθειών των αστροναυτών - όπως μπορείτε να δείτε στιςστήλες"Αποθηκευμένα/χρησιμοποιημένα", οι εξερευνητές του φεγγαριού αρέσκονταν να αναμειγνύουν dexedrine με σκοπολαμίνη.
Αυτό το μείγμα αναφέρθηκε ότι ήταν εξαιρετικά αποτελεσματικό στη θεραπεία της ναυτίας. Υπήρχε επίσης ένας κανονισμός που απαιτούσε από τους αστροναύτες να λαμβάνουν 10 mg dexedrine καθώς κατέβαιναν από την τροχιά.
Εδώ είναι η σύνθεση του κιτ πρώτων βοηθειών των αστροναυτών - όπως μπορείτε να δείτε στιςστήλες"Αποθηκευμένα/χρησιμοποιημένα", οι εξερευνητές του φεγγαριού αρέσκονταν να αναμειγνύουν dexedrine με σκοπολαμίνη.
Αυτό το μείγμα αναφέρθηκε ότι ήταν εξαιρετικά αποτελεσματικό στη θεραπεία της ναυτίας. Υπήρχε επίσης ένας κανονισμός που απαιτούσε από τους αστροναύτες να λαμβάνουν 10 mg dexedrine καθώς κατέβαιναν από την τροχιά.
Ένα ασφαλές ηρεμιστικό με απόχρωση
Στην ιστορία και τη φαρμακολογία της χρήσης των διαφόρων εναντιομερών, εκτός από τη διασκεδαστική κατάκτηση του φεγγαριού από την αμφεταμίνη, υπήρξαν και κάποιες πολύ σκοτεινές σελίδες, όπως η θαλιδομίδη.
Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες γίνονται "υπό όρους λογικές" κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω μιας μεγάλης "ορμονικής καταιγίδας" που εκδηλώνεται ως αϋπνία, ναυτία, ανησυχία και παράξενες γευστικές προτιμήσεις, όπως η απαίτηση ενός σάντουιτς με μαρμελάδα και ζαμπόν στη 1 το πρωί. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950, οι γιατροί έστρεψαν την προσοχή τους στην ολοένα και πιο δημοφιλή θαλιδομίδη, ένα ασφαλές ηρεμιστικό χωρίς σοβαρές παρενέργειες.
Ναι, ανακούφιζε το άγχος και τις περίεργες ανωμαλίες συμπεριφοράς, αλλά εδώ είναι η ουσία - δεν είχε χρησιμοποιηθεί ποτέ πριν στην εγκυμοσύνη, ούτε καν σε αρουραίους.
Μόλις 2-3 χρόνια μετά την εισαγωγή του στην πράξη, οι γιατροί έμειναν έκπληκτοι από τη γέννηση ενός τεράστιου αριθμού παιδιών με κάθε είδους παραμορφώσεις: κάποια δεν είχαν πόδια, κάποια δεν είχαν χέρια και κάποια γεννήθηκαν χωρίς καθόλου εγκέφαλο (κυριολεκτικά). Άρχισαν να ψάχνουν το ιστορικό των συνταγογραφούμενων φαρμάκων στην εγκυμοσύνη και βρήκαν τη θαλιδομίδη.
Στην ιστορία και τη φαρμακολογία της χρήσης των διαφόρων εναντιομερών, εκτός από τη διασκεδαστική κατάκτηση του φεγγαριού από την αμφεταμίνη, υπήρξαν και κάποιες πολύ σκοτεινές σελίδες, όπως η θαλιδομίδη.
Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες γίνονται "υπό όρους λογικές" κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω μιας μεγάλης "ορμονικής καταιγίδας" που εκδηλώνεται ως αϋπνία, ναυτία, ανησυχία και παράξενες γευστικές προτιμήσεις, όπως η απαίτηση ενός σάντουιτς με μαρμελάδα και ζαμπόν στη 1 το πρωί. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950, οι γιατροί έστρεψαν την προσοχή τους στην ολοένα και πιο δημοφιλή θαλιδομίδη, ένα ασφαλές ηρεμιστικό χωρίς σοβαρές παρενέργειες.
Ναι, ανακούφιζε το άγχος και τις περίεργες ανωμαλίες συμπεριφοράς, αλλά εδώ είναι η ουσία - δεν είχε χρησιμοποιηθεί ποτέ πριν στην εγκυμοσύνη, ούτε καν σε αρουραίους.
Μόλις 2-3 χρόνια μετά την εισαγωγή του στην πράξη, οι γιατροί έμειναν έκπληκτοι από τη γέννηση ενός τεράστιου αριθμού παιδιών με κάθε είδους παραμορφώσεις: κάποια δεν είχαν πόδια, κάποια δεν είχαν χέρια και κάποια γεννήθηκαν χωρίς καθόλου εγκέφαλο (κυριολεκτικά). Άρχισαν να ψάχνουν το ιστορικό των συνταγογραφούμενων φαρμάκων στην εγκυμοσύνη και βρήκαν τη θαλιδομίδη.
Φυσικά, η χρήση της σταμάτησε αμέσως και άρχισε μια πολυετής έρευνα για το πώς επιτρεπόταν να κυκλοφορήσει στην αγορά. Δεν θα κουράσω τον αναγνώστη με τις περιπέτειες των δοκιμών, αλλά θα μπω στο θέμα.
Η σύνθεση, η οποία δεν ήταν στερεοεκλεκτική, παρήγαγε δύο εναντιομερή, το D- και το L-. Το ένα από αυτά ήταν ένα πραγματικά καλό και κατάλληλο ηρεμιστικό χωρίς παρενέργειες, το άλλο ήταν τερατογόνο, δηλαδή προκαλούσε συγγενείς παραμορφώσεις.
Η ουσία της τοξικής δράσης της θαλιδομίδης (του κακού αδελφού του εναντιομερούς) ήταν ότι, όπως το αέριο μουστάρδας, ενσωματώθηκε στο DNA. Αν και αυτός είναι μόνο ένας από τους πολλούς μηχανισμούς τοξικής δράσης που έχουν ανακαλυφθεί, σε μια κατάσταση όπου έχετε μια μάζα διαρκώς διαιρούμενων κυττάρων που αυξάνεται με άλματα, αυτό είναι το κρίσιμο.
Η σύνθεση, η οποία δεν ήταν στερεοεκλεκτική, παρήγαγε δύο εναντιομερή, το D- και το L-. Το ένα από αυτά ήταν ένα πραγματικά καλό και κατάλληλο ηρεμιστικό χωρίς παρενέργειες, το άλλο ήταν τερατογόνο, δηλαδή προκαλούσε συγγενείς παραμορφώσεις.
Η ουσία της τοξικής δράσης της θαλιδομίδης (του κακού αδελφού του εναντιομερούς) ήταν ότι, όπως το αέριο μουστάρδας, ενσωματώθηκε στο DNA. Αν και αυτός είναι μόνο ένας από τους πολλούς μηχανισμούς τοξικής δράσης που έχουν ανακαλυφθεί, σε μια κατάσταση όπου έχετε μια μάζα διαρκώς διαιρούμενων κυττάρων που αυξάνεται με άλματα, αυτό είναι το κρίσιμο.
Η σειρά τραγικών γεγονότων και αναπηριών που προκλήθηκαν από αυτό το φάρμακο ονομάστηκε τραγωδία της θαλιδομίδης.Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι η παρασκευάστρια εταιρεία δεν χρεοκόπησε καθόλου από τις πληρωμές προς τα θύματα- επιπλέον, η Grünenthal εξακολουθεί να τα πηγαίνει καλά και να ευημερεί, παράγοντας το οπιοειδές αναλγητικό τραμαδόλη.
Και μερικές φορές απομυζά και ένα πενιχρό ποσό 50 εκατομμυρίων ευρώ σε διάφορες οργανώσεις ατόμων με αναπηρίες.
Επίσης, φυσικά, ο "αγαπημένος" μας FDA έχει εισαγάγει διάφορους πρόσθετους υποχρεωτικούς ελέγχους τερατογένεσης, οι οποίοι, πριν από την τραγωδία της θαλιδομίδης, ήταν αποκλειστική ευθύνη των φαρμακευτικών εταιρειών.
Κεταμίνη: παραισθησιογόνο, αντικαταθλιπτικό ή ηρεμιστικό;
Εκτός από αυτό, υπάρχουν πολλές άλλες περιπτώσεις στις οποίες η θέση ενός ή δύο ατόμων σε ένα μόριο ήταν κρίσιμη, όπως στη σύνθεση της σιταλοπράμης και της εσκιταλοπράμης (L-ισομερές).
Η δεύτερη διαφέρει από την πρώτη στη μεγαλύτερη συγγένεια (εκλεκτικότητα) για τον μεταφορέα σεροτονίνης, ο οποίος αντλεί τη σεροτονίνη πίσω στον νευρώνα μετά την απελευθέρωση. Όταν μπλοκάρεται ο μεταφορέας, αυξάνεται ο χρόνος παραμονής της σεροτονίνης στον ενδοσυναπτικό χώρο και ανάλογα αυξάνονται οι αντικαταθλιπτικές επιδράσεις του φαρμάκου.
Από άλλα πολλά υποσχόμενα αντικαταθλιπτικά, μπορούμε να αναφέρουμε την κεταμίνη, η οποία παλαιότερα χρησιμοποιούνταν αποκλειστικά για γενική αναισθησία. Υπάρχει επίσης σε δύο οπτικά ισομερή - την αρκεταμίνη (R-κεταμίνη) και την εσκεταμίνη (S-κεταμίνη).
Για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι γιατροί και οι φαρμακολόγοι δεν έδιναν προσοχή στις διαφορές μεταξύ της ρακεμάτης και της μονοχρηστικής ατομικής μορφής, αλλά τώρα που η ουσία μελετάται ενεργά ως αντικαταθλιπτικό και για τη θεραπεία διαφόρων ειδών αγχωδών διαταραχών, οι διαφορές αυτές έχουν λάβει μεγαλύτερη προσοχή.
Ηαρκεταμίνη είναι περισσότερο από 4 φορές λιγότερο δραστική από την εσκεταμίνη όσον αφορά τους υποδοχείς NMDA, ο αποκλεισμός των οποίων είναι η αιτία των ψευδαισθήσεων της νεράιδας.
Και μερικές φορές απομυζά και ένα πενιχρό ποσό 50 εκατομμυρίων ευρώ σε διάφορες οργανώσεις ατόμων με αναπηρίες.
Επίσης, φυσικά, ο "αγαπημένος" μας FDA έχει εισαγάγει διάφορους πρόσθετους υποχρεωτικούς ελέγχους τερατογένεσης, οι οποίοι, πριν από την τραγωδία της θαλιδομίδης, ήταν αποκλειστική ευθύνη των φαρμακευτικών εταιρειών.
Κεταμίνη: παραισθησιογόνο, αντικαταθλιπτικό ή ηρεμιστικό;
Εκτός από αυτό, υπάρχουν πολλές άλλες περιπτώσεις στις οποίες η θέση ενός ή δύο ατόμων σε ένα μόριο ήταν κρίσιμη, όπως στη σύνθεση της σιταλοπράμης και της εσκιταλοπράμης (L-ισομερές).
Η δεύτερη διαφέρει από την πρώτη στη μεγαλύτερη συγγένεια (εκλεκτικότητα) για τον μεταφορέα σεροτονίνης, ο οποίος αντλεί τη σεροτονίνη πίσω στον νευρώνα μετά την απελευθέρωση. Όταν μπλοκάρεται ο μεταφορέας, αυξάνεται ο χρόνος παραμονής της σεροτονίνης στον ενδοσυναπτικό χώρο και ανάλογα αυξάνονται οι αντικαταθλιπτικές επιδράσεις του φαρμάκου.
Από άλλα πολλά υποσχόμενα αντικαταθλιπτικά, μπορούμε να αναφέρουμε την κεταμίνη, η οποία παλαιότερα χρησιμοποιούνταν αποκλειστικά για γενική αναισθησία. Υπάρχει επίσης σε δύο οπτικά ισομερή - την αρκεταμίνη (R-κεταμίνη) και την εσκεταμίνη (S-κεταμίνη).
Για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι γιατροί και οι φαρμακολόγοι δεν έδιναν προσοχή στις διαφορές μεταξύ της ρακεμάτης και της μονοχρηστικής ατομικής μορφής, αλλά τώρα που η ουσία μελετάται ενεργά ως αντικαταθλιπτικό και για τη θεραπεία διαφόρων ειδών αγχωδών διαταραχών, οι διαφορές αυτές έχουν λάβει μεγαλύτερη προσοχή.
Ηαρκεταμίνη είναι περισσότερο από 4 φορές λιγότερο δραστική από την εσκεταμίνη όσον αφορά τους υποδοχείς NMDA, ο αποκλεισμός των οποίων είναι η αιτία των ψευδαισθήσεων της νεράιδας.
Με τη σειρά του, το R-ισομερές έχει δύο μοναδικές ιδιότητες: ενεργοποίηση των AMPA-υποδοχέων (υποδοχείς που κανονικά ενεργοποιούνται από το γλουταμινικό και εμπλέκονται στο σχηματισμό του λεγόμενου μακροπρόθεσμου δυναμικού - μία από τις βιολογικές βάσεις της διαδικασίας της μνήμης) και σχηματισμό ενός μοναδικού μεταβολίτη που είναι χαρακτηριστικός μόνο για την αρκεταμίνη - (2R,6R)-HNK.
Αυτός ο μεταβολίτης, που ονομάζεται απλώς υδροξυνοροκεταμίνη, ή ακριβέστερα, το R-στερεοϊσομερές της, είναι ένα μέτρια ισχυρό ψυχοδιεγερτικό και ένα καλό αντικαταθλιπτικό.
Αυτός ο μεταβολίτης, που ονομάζεται απλώς υδροξυνοροκεταμίνη, ή ακριβέστερα, το R-στερεοϊσομερές της, είναι ένα μέτρια ισχυρό ψυχοδιεγερτικό και ένα καλό αντικαταθλιπτικό.
Ο δίδυμος αδελφός της, η εσκεταμίνη, αξίζει επίσης να αναφερθεί. Είναι ένας πιο ισχυρός ανταγωνιστής NMDA και αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Ωστόσο, αν νομίζετε ότι αυτό είναι κάτι καλό, θα κάνετε λάθος. Όταν υπάρχει πολλή ποσότητα αυτού του νευροδιαβιβαστή, αρχίζει κανείς να αισθάνεται, για να το θέσω ήπια, εκτός επαφής με αυτή την πραγματικότητα.
Ένα παράδειγμα μιας τέτοιας κατάστασης θα ήταν το αλκοολικό παραλήρημα - ως προς τον μηχανισμό του, αυτή η παθολογική κατάσταση μοιάζει εν μέρει με τις επιδράσεις της καθαρής χορήγησης εσκεταμίνης.
Ωστόσο, εάν στον ασθενή χορηγηθεί πολύ μεγάλη ποσότητα εσκεταμίνης, θα πέσει σε μια πολύ ήπια ( όσον αφοράτην ανοχή) αναισθησία, μετά την έξοδο από την οποία το άτομο θα είναι σχεδόν εντελώς απαλλαγμένο από τη μεταναρκωτική διέγερση, η οποία παρατηρείται αρκετά συχνά κατά τη χρήση "κλασικής" ρακεμικής κεταμίνης.
Ένα παράδειγμα μιας τέτοιας κατάστασης θα ήταν το αλκοολικό παραλήρημα - ως προς τον μηχανισμό του, αυτή η παθολογική κατάσταση μοιάζει εν μέρει με τις επιδράσεις της καθαρής χορήγησης εσκεταμίνης.
Ωστόσο, εάν στον ασθενή χορηγηθεί πολύ μεγάλη ποσότητα εσκεταμίνης, θα πέσει σε μια πολύ ήπια ( όσον αφοράτην ανοχή) αναισθησία, μετά την έξοδο από την οποία το άτομο θα είναι σχεδόν εντελώς απαλλαγμένο από τη μεταναρκωτική διέγερση, η οποία παρατηρείται αρκετά συχνά κατά τη χρήση "κλασικής" ρακεμικής κεταμίνης.
Και αυτό είναι μόνο ένα μικρό κλάσμα όλων των πιθανών παραδειγμάτων διαφορών στη βιολογική δραστικότητα των οπτικών ισομερών των φαρμάκων.
Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές κλινικές δοκιμές που αναμένεται να αποκαλύψουν αυτές τις πιο κλινικά σημαντικές διαφορές στη δραστικότητα ουσιών που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως μόνο ως ρακεμικά μείγματα.
Και οι διαφορές αυτές μπορεί να είναι αμελητέες ως προς τη δύναμή τους (τίποτα επικίνδυνο δεν θα συμβεί στον ασθενή αν χρησιμοποιήσει σιταλοπράμη αντί για εσκιταλοπράμη) ή πολύ σημαντικές, όπως στην περίπτωση της θαλιδομίδης.
Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές κλινικές δοκιμές που αναμένεται να αποκαλύψουν αυτές τις πιο κλινικά σημαντικές διαφορές στη δραστικότητα ουσιών που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως μόνο ως ρακεμικά μείγματα.
Και οι διαφορές αυτές μπορεί να είναι αμελητέες ως προς τη δύναμή τους (τίποτα επικίνδυνο δεν θα συμβεί στον ασθενή αν χρησιμοποιήσει σιταλοπράμη αντί για εσκιταλοπράμη) ή πολύ σημαντικές, όπως στην περίπτωση της θαλιδομίδης.