Οι ερευνητές αμφισβητούσαν προηγουμένως τη χρησιμότητα του εργαλείου τεχνητής νοημοσύνης AlphaFold για την ανάλυση της δομής των πρωτεϊνών στη διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων. Ωστόσο, τώρα μαθαίνουν πώς να αξιοποιούν αποτελεσματικά τα πλεονεκτήματά του.
Χρησιμοποιώντας το AlphaFold, οι επιστήμονες μπόρεσαν να προβλέψουν τη δομή των πρωτεϊνών και να εντοπίσουν εκατοντάδες χιλιάδες πιθανά νέα ψυχεδελικά μόρια που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη δημιουργία νέων τύπων αντικαταθλιπτικών. Αυτή η μελέτη ήταν το πρώτο παράδειγμα ότι οι προβλέψεις του AlphaFold που είναι προσβάσιμες με κλικ μπορούν να είναι εξίσου χρήσιμες για την ανακάλυψη φαρμάκων με τα δομικά δεδομένα από πειραματικές μελέτες, οι οποίες μπορεί να διαρκέσουν μήνες ή και χρόνια.
Αυτές οι εξελίξεις υπογραμμίζουν τη σημασία του AlphaFold, που αναπτύχθηκε από την DeepMind στο Λονδίνο, το οποίο έχει φέρει επανάσταση στον τομέα της βιολογίας. Η ανοικτή βάση δεδομένων του AlphaFold παρέχει δομικές προβλέψεις για σχεδόν κάθε γνωστή πρωτεΐνη. Οι δομές των πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε ασθένειες χρησιμεύουν ως βάση για τη φαρμακοβιομηχανία για την εύρεση και τη βελτίωση υποσχόμενων φαρμάκων. Ωστόσο, ορισμένοι επιστήμονες έχουν αρχίσει να αμφισβητούν κατά πόσον οι προβλέψεις της AlphaFold μπορούν να αντικαταστήσουν τις παραδοσιακές πειραματικές προσεγγίσεις στην αναζήτηση νέων φαρμάκων.
Χρησιμοποιώντας το AlphaFold, οι επιστήμονες μπόρεσαν να προβλέψουν τη δομή των πρωτεϊνών και να εντοπίσουν εκατοντάδες χιλιάδες πιθανά νέα ψυχεδελικά μόρια που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη δημιουργία νέων τύπων αντικαταθλιπτικών. Αυτή η μελέτη ήταν το πρώτο παράδειγμα ότι οι προβλέψεις του AlphaFold που είναι προσβάσιμες με κλικ μπορούν να είναι εξίσου χρήσιμες για την ανακάλυψη φαρμάκων με τα δομικά δεδομένα από πειραματικές μελέτες, οι οποίες μπορεί να διαρκέσουν μήνες ή και χρόνια.
Αυτές οι εξελίξεις υπογραμμίζουν τη σημασία του AlphaFold, που αναπτύχθηκε από την DeepMind στο Λονδίνο, το οποίο έχει φέρει επανάσταση στον τομέα της βιολογίας. Η ανοικτή βάση δεδομένων του AlphaFold παρέχει δομικές προβλέψεις για σχεδόν κάθε γνωστή πρωτεΐνη. Οι δομές των πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε ασθένειες χρησιμεύουν ως βάση για τη φαρμακοβιομηχανία για την εύρεση και τη βελτίωση υποσχόμενων φαρμάκων. Ωστόσο, ορισμένοι επιστήμονες έχουν αρχίσει να αμφισβητούν κατά πόσον οι προβλέψεις της AlphaFold μπορούν να αντικαταστήσουν τις παραδοσιακές πειραματικές προσεγγίσεις στην αναζήτηση νέων φαρμάκων.
Σκεπτικισμός της AlphaFold
"Η AlphaFold είναι μια πραγματική επανάσταση.Όταν έχουμε μια καλή δομή, μπορούμε να τη χρησιμοποιήσουμε για την ανάπτυξη φαρμάκων " - υποστηρίζει ο Jens Karlsson, χημικός υπολογιστικών εφαρμογών στο Πανεπιστήμιο της Ουψάλα στη Σουηδία.
Ο Brian Scheuchet, φαρμακευτικός χημικός στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, σημειώνει ότι οι προσπάθειες χρήσης της AlphaFold για την εύρεση νέων φαρμάκων συχνά αντιμετωπίζονται με μεγάλο σκεπτικισμό. "Υπάρχει μεγάλη διαφημιστική εκστρατεία. Κάθε φορά που κάποιος ισχυρίζεται ότι αυτό ή κάποιο άλλο εργαλείο μπορεί να μεταμορφώσει τη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων, υπάρχει δικαιολογημένος σκεπτικισμός " - προσθέτει.
Ο Shoichet βρήκε περισσότερες από δώδεκα μελέτες που έδειξαν ότι οι προβλέψεις του AlphaFold ήταν λιγότερο χρήσιμες από τις πειραματικά παραγόμενες πρωτεϊνικές δομές, όπως η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, για τον εντοπισμό πιθανών φαρμάκων με μια τεχνική που ονομάζεται πρόσδεση πρωτεΐνης-ligand.
"Η AlphaFold είναι μια πραγματική επανάσταση.Όταν έχουμε μια καλή δομή, μπορούμε να τη χρησιμοποιήσουμε για την ανάπτυξη φαρμάκων " - υποστηρίζει ο Jens Karlsson, χημικός υπολογιστικών εφαρμογών στο Πανεπιστήμιο της Ουψάλα στη Σουηδία.
Ο Brian Scheuchet, φαρμακευτικός χημικός στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, σημειώνει ότι οι προσπάθειες χρήσης της AlphaFold για την εύρεση νέων φαρμάκων συχνά αντιμετωπίζονται με μεγάλο σκεπτικισμό. "Υπάρχει μεγάλη διαφημιστική εκστρατεία. Κάθε φορά που κάποιος ισχυρίζεται ότι αυτό ή κάποιο άλλο εργαλείο μπορεί να μεταμορφώσει τη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων, υπάρχει δικαιολογημένος σκεπτικισμός " - προσθέτει.
Ο Shoichet βρήκε περισσότερες από δώδεκα μελέτες που έδειξαν ότι οι προβλέψεις του AlphaFold ήταν λιγότερο χρήσιμες από τις πειραματικά παραγόμενες πρωτεϊνικές δομές, όπως η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, για τον εντοπισμό πιθανών φαρμάκων με μια τεχνική που ονομάζεται πρόσδεση πρωτεΐνης-ligand.
Αυτή η μέθοδος, που είναι κοινή στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης φαρμάκων, περιλαμβάνει τη μοντελοποίηση των πιθανών αλληλεπιδράσεων δισεκατομμυρίων χημικών ουσιών με περιοχές-κλειδιά μιας πρωτεΐνης-στόχου για τον εντοπισμό ενώσεων που συμβάλλουν στη μεταβολή της δραστηριότητας της πρωτεΐνης. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει γενικά ότι χρησιμοποιώντας προβλεπόμενες δομές AlphaFold, τα μοντέλα είναι αδύναμα στην αναγνώριση γνωστών φαρμάκων που δεσμεύονται σε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη.
Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Scheuchet και τον Brian Roth, δομικό βιολόγο στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill, κατέληξε σε παρόμοια συμπεράσματα αναλύοντας τις δομές δύο πρωτεϊνών που συνδέονται με νευροψυχιατρικές διαταραχές σε σύγκριση με γνωστά φάρμακα. Οι επιστήμονες αναρωτήθηκαν αν οι μικρές διαφορές στις πειραματικά παραγόμενες δομές θα μπορούσαν να είναι ο λόγος που οι προβλεπόμενες δομές έχασαν ορισμένες ενώσεις που συνδέονται με τις πρωτεΐνες, αλλά εντόπισαν άλλες εξίσου υποσχόμενες.
Για τον σκοπό αυτό, η ομάδα χρησιμοποίησε τις πειραματικές δομές δύο πρωτεϊνών για να ελέγξει εικονικά εκατοντάδες εκατομμύρια πιθανά φάρμακα. Η μία από τις υπό εξέταση πρωτεΐνες, ένας υποδοχέας ευαίσθητος στον νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη, είχε προηγουμένως ταυτοποιηθεί με τη χρήση κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας. Η δομή της δεύτερης πρωτεΐνης, γνωστής ως υποδοχέας σ-2, χαρτογραφήθηκε με τη χρήση κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ.
Διαφορές ουσίας
Οι ερευνητές διεξήγαγαν παρόμοιο έλεγχο με βάση πρωτεϊνικά μοντέλα που προέκυψαν από τη βάση δεδομένων AlphaFold. Ως αποτέλεσμα, συνέθεσαν εκατοντάδες από τις πιο υποσχόμενες ενώσεις, που προσδιορίστηκαν τόσο από τις προβλεπόμενες όσο και από τις πειραματικές δομές, και εξέτασαν τη δραστικότητά τους in vitro.
Η διαλογή με βάση τις προβλέψεις και τα πειραματικά δεδομένα αποκάλυψε μια ποικιλία νέων υποψήφιων φαρμάκων. "Δεν βρέθηκαν μόρια με παρόμοια χαρακτηριστικά. Ήταν εντελώς διαφορετικά " - σημειώνει ο Shoichet.
Διαφορές ουσίας
Οι ερευνητές διεξήγαγαν παρόμοιο έλεγχο με βάση πρωτεϊνικά μοντέλα που προέκυψαν από τη βάση δεδομένων AlphaFold. Ως αποτέλεσμα, συνέθεσαν εκατοντάδες από τις πιο υποσχόμενες ενώσεις, που προσδιορίστηκαν τόσο από τις προβλεπόμενες όσο και από τις πειραματικές δομές, και εξέτασαν τη δραστικότητά τους in vitro.
Η διαλογή με βάση τις προβλέψεις και τα πειραματικά δεδομένα αποκάλυψε μια ποικιλία νέων υποψήφιων φαρμάκων. "Δεν βρέθηκαν μόρια με παρόμοια χαρακτηριστικά. Ήταν εντελώς διαφορετικά " - σημειώνει ο Shoichet.
Η ομάδα έμαθε ότι τα "ποσοστά επιτυχίας" - το ποσοστό των ενώσεων που μεταβάλλουν σημαντικά τη δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης - ήταν σχεδόν πανομοιότυπα και για τις δύο ομάδες. Ωστόσο, οι δομές με βάση το AlphaFold προσδιόρισαν τα φάρμακα που μπορούσαν να ενεργοποιήσουν πιο αποτελεσματικά τους υποδοχείς σεροτονίνης.
Το ψυχεδελικό φάρμακο LSD δρα εν μέρει μέσω αυτής της οδού και πολλοί επιστήμονες αναζητούν μη αλλουκινογόνες ενώσεις με παρόμοιες ιδιότητες ως πιθανά αντικαταθλιπτικά. "Το αποτέλεσμα αυτό είναι πραγματικά πρωτοποριακό " - σχολιάζει ο Shoichet.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, μια εργασία που δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί από την ομάδα του Karlsson επιβεβαίωσε ότι οι δομές AlphaFold είναι κατάλληλες για την ανακάλυψη φαρμάκων για μια δημοφιλή κατηγορία στόχων - τους υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες G, όπου το ποσοστό επιτυχίας τους είναι περίπου 60%.
Το ψυχεδελικό φάρμακο LSD δρα εν μέρει μέσω αυτής της οδού και πολλοί επιστήμονες αναζητούν μη αλλουκινογόνες ενώσεις με παρόμοιες ιδιότητες ως πιθανά αντικαταθλιπτικά. "Το αποτέλεσμα αυτό είναι πραγματικά πρωτοποριακό " - σχολιάζει ο Shoichet.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, μια εργασία που δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί από την ομάδα του Karlsson επιβεβαίωσε ότι οι δομές AlphaFold είναι κατάλληλες για την ανακάλυψη φαρμάκων για μια δημοφιλή κατηγορία στόχων - τους υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες G, όπου το ποσοστό επιτυχίας τους είναι περίπου 60%.
Πρόβλεψη
Ο Karlsson τονίζει ότι η εμπιστοσύνη στις προβλεπόμενες πρωτεϊνικές δομές μπορεί να μεταμορφώσει δραματικά τη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων. Ο προσδιορισμός των δομών υπό πειραματικές συνθήκες αποτελεί πρόκληση και πολλοί δυνητικοί στόχοι μπορεί να μην είναι προσβάσιμοι στις υπάρχουσες μεθόδους. "Θα ήταν υπέροχο αν μπορούσαμε απλά να πατήσουμε ένα κουμπί και να πάρουμε μια δομή που είναι βολική για την εύρεση συνδέσμων " - λέει.
Ο Sriram Subramaniam, δομικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας, πιστεύει ότι οι δύο πρωτεΐνες που επέλεξε η ομάδα των Scheuchet και Roth είναι εξαιρετικοί υποψήφιοι για την εφαρμογή AlphaFold. Πειραματικά μοντέλα των σχετικών πρωτεϊνών και λεπτομερείς χάρτες των αλληλεπιδράσεών τους με φαρμακευτικές ενώσεις είναι ήδη διαθέσιμα. "Η AlphaFold αλλάζει τα δεδομένα. Αλλάζει τις προσεγγίσεις στον τρόπο με τον οποίο κάνουμε έρευνα " - προσθέτει.
Ωστόσο, η Karen Akinsanya, Πρόεδρος Ε&Α της Schrödinger, τονίζει ότι το AlphaFold δεν είναι μια λύση που ταιριάζει σε όλους. Οι προβλεπόμενες δομές μπορεί να είναι χρήσιμες για ορισμένους σκοπούς, αλλά όχι για όλους, και δεν είναι καθόλου σαφές ποιες είναι εφαρμόσιμες. Σε περίπου 10% των περιπτώσεων, οι προβλέψεις του AlphaFold, οι οποίες θεωρούνται εξαιρετικά ακριβείς, διαφέρουν σημαντικά από τις πειραματικές δομές, σύμφωνα με τη μελέτη.
Ο Karlsson τονίζει ότι η εμπιστοσύνη στις προβλεπόμενες πρωτεϊνικές δομές μπορεί να μεταμορφώσει δραματικά τη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων. Ο προσδιορισμός των δομών υπό πειραματικές συνθήκες αποτελεί πρόκληση και πολλοί δυνητικοί στόχοι μπορεί να μην είναι προσβάσιμοι στις υπάρχουσες μεθόδους. "Θα ήταν υπέροχο αν μπορούσαμε απλά να πατήσουμε ένα κουμπί και να πάρουμε μια δομή που είναι βολική για την εύρεση συνδέσμων " - λέει.
Ο Sriram Subramaniam, δομικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας, πιστεύει ότι οι δύο πρωτεΐνες που επέλεξε η ομάδα των Scheuchet και Roth είναι εξαιρετικοί υποψήφιοι για την εφαρμογή AlphaFold. Πειραματικά μοντέλα των σχετικών πρωτεϊνών και λεπτομερείς χάρτες των αλληλεπιδράσεών τους με φαρμακευτικές ενώσεις είναι ήδη διαθέσιμα. "Η AlphaFold αλλάζει τα δεδομένα. Αλλάζει τις προσεγγίσεις στον τρόπο με τον οποίο κάνουμε έρευνα " - προσθέτει.
Ωστόσο, η Karen Akinsanya, Πρόεδρος Ε&Α της Schrödinger, τονίζει ότι το AlphaFold δεν είναι μια λύση που ταιριάζει σε όλους. Οι προβλεπόμενες δομές μπορεί να είναι χρήσιμες για ορισμένους σκοπούς, αλλά όχι για όλους, και δεν είναι καθόλου σαφές ποιες είναι εφαρμόσιμες. Σε περίπου 10% των περιπτώσεων, οι προβλέψεις του AlphaFold, οι οποίες θεωρούνται εξαιρετικά ακριβείς, διαφέρουν σημαντικά από τις πειραματικές δομές, σύμφωνα με τη μελέτη.
Ο Akinsanya σημειώνει επίσης ότι παρόλο που οι προβλεπόμενες δομές μπορούν να είναι χρήσιμες για τον εντοπισμό πιθανών ενώσεων, συχνά απαιτούνται πιο λεπτομερείς πειραματικές πληροφορίες για τη βελτιστοποίηση των ιδιοτήτων συγκεκριμένων υποψηφίων.
.
Συμπέρασμα
Ο Shoichet συμφωνεί ότι τα αποτελέσματα της AlphaFold δεν είναι πάντα θετικά. "Υπάρχουν αρκετά μοντέλα που δεν μπήκαμε καν στον κόπο να τα ερευνήσουμε λόγω της κακής ποιότητάς τους" - δηλώνει. Ταυτόχρονα, σημειώνει ότι στο ένα τρίτο περίπου των περιπτώσεων, οι προβλέψεις της AlphaFold μπορούν να επιταχύνουν σημαντικά ένα έργο. "Αυτό εξοικονομεί αρκετά χρόνια, γεγονός που αποτελεί σημαντικό πλεονέκτημα " - προσθέτει.
Ένας από τους στόχους της Isomorphic Labs, του spin-off της DeepMind για την ανάπτυξη φαρμάκων, είναι να χρησιμοποιήσει την AlphaFold για την εύρεση νέων φαρμάκων. Στις 7 Ιανουαρίου, η εταιρεία ανακοίνωσε συμφωνίες αξίας τουλάχιστον 82,5 εκατομμυρίων δολαρίων για την εύρεση φαρμάκων για τις φαρμακευτικές εταιρείες Novartis και Eli Lilly χρησιμοποιώντας τεχνολογίες μηχανικής μάθησης όπως η AlphaFold.
.
Συμπέρασμα
Ο Shoichet συμφωνεί ότι τα αποτελέσματα της AlphaFold δεν είναι πάντα θετικά. "Υπάρχουν αρκετά μοντέλα που δεν μπήκαμε καν στον κόπο να τα ερευνήσουμε λόγω της κακής ποιότητάς τους" - δηλώνει. Ταυτόχρονα, σημειώνει ότι στο ένα τρίτο περίπου των περιπτώσεων, οι προβλέψεις της AlphaFold μπορούν να επιταχύνουν σημαντικά ένα έργο. "Αυτό εξοικονομεί αρκετά χρόνια, γεγονός που αποτελεί σημαντικό πλεονέκτημα " - προσθέτει.
Ένας από τους στόχους της Isomorphic Labs, του spin-off της DeepMind για την ανάπτυξη φαρμάκων, είναι να χρησιμοποιήσει την AlphaFold για την εύρεση νέων φαρμάκων. Στις 7 Ιανουαρίου, η εταιρεία ανακοίνωσε συμφωνίες αξίας τουλάχιστον 82,5 εκατομμυρίων δολαρίων για την εύρεση φαρμάκων για τις φαρμακευτικές εταιρείες Novartis και Eli Lilly χρησιμοποιώντας τεχνολογίες μηχανικής μάθησης όπως η AlphaFold.
Η εταιρεία λέει ότι θα χρησιμοποιήσει μια ενημερωμένη έκδοση του AlphaFold που θα είναι σε θέση να προβλέψει τις πρωτεϊνικές δομές σε συνδυασμό με φάρμακα και άλλα αλληλεπιδρώντα μόρια.
Ωστόσο, η DeepMind δεν έχει πει ακόμη πότε αυτή η ενημέρωση θα είναι διαθέσιμη στους ερευνητές, όπως συνέβαινε με τις προηγούμενες εκδόσεις του AlphaFold. Οι προγραμματιστές σχεδιάζουν να παρουσιάσουν σύντομα ένα ανταγωνιστικό εργαλείο με την ονομασία RoseTTAFold All-Atom. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι τα εργαλεία αυτά δεν μπορούν να αντικαταστήσουν πλήρως τις πειραματικές μεθόδους, αλλά οι δυνατότητές τους για την εύρεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων θα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη.
"Πολλοί άνθρωποι ελπίζουν ότι το AlphaFold μπορεί να κάνει τα πάντα από μόνο του, ενώ πολλοί δομικοί βιολόγοι προσπαθούν να βρουν λόγους για τους οποίους τα αποτελέσματά τους εξακολουθούν να είναι απαραίτητα. Είναι δύσκολο να βρεθεί η σωστή ισορροπία " - καταλήγει ο Karlsson.
Ωστόσο, η DeepMind δεν έχει πει ακόμη πότε αυτή η ενημέρωση θα είναι διαθέσιμη στους ερευνητές, όπως συνέβαινε με τις προηγούμενες εκδόσεις του AlphaFold. Οι προγραμματιστές σχεδιάζουν να παρουσιάσουν σύντομα ένα ανταγωνιστικό εργαλείο με την ονομασία RoseTTAFold All-Atom. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι τα εργαλεία αυτά δεν μπορούν να αντικαταστήσουν πλήρως τις πειραματικές μεθόδους, αλλά οι δυνατότητές τους για την εύρεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων θα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη.
"Πολλοί άνθρωποι ελπίζουν ότι το AlphaFold μπορεί να κάνει τα πάντα από μόνο του, ενώ πολλοί δομικοί βιολόγοι προσπαθούν να βρουν λόγους για τους οποίους τα αποτελέσματά τους εξακολουθούν να είναι απαραίτητα. Είναι δύσκολο να βρεθεί η σωστή ισορροπία " - καταλήγει ο Karlsson.