Haftungsausschluss für diesen Beitrag: Diese Synthesen sind dem Patent "US2997470A" entnommen, das Mitte der 1950er Jahre veröffentlicht wurde.
Es kann also davon ausgegangen werden, dass die in den unten aufgeführten Synthesen angegebenen Ergebnisse durch die Verwendung neuerer Methoden zur Kopplung
des Amins an den Stickstoff der D-Lysergsäure verbessert werden können. PyBOP oder CDI (Carbonyldiimidazol) sind beispielsweise beides neuere Kupplungsmittel
die in der jüngeren Vergangenheit verwendet wurden und zu höheren Erträgen führen könnten als das in den Verfahren des Patents verwendete Kopplungsmittel
Patent verwendeten Kupplungsmittel, die nachstehend aufgeführt sind. (TFAA- Trifluoressigsäure über das gemischte Anhydrid der Lysergsäure)
- ich plane, diesen Beitrag zu aktualisieren, wenn ich mehr recherchiere, und würde mich über jede Anregung oder Frage freuen
Zubereitung von TFAA D-Lysergsäureanhydrid:
Eine Lösung, die 0,01 mol des gemischten Anhydrids von D-Lysergsäure und Trifluoressigsäure in ml Acetonitril enthält, wird wie folgt hergestellt: Man löst 0,01 Mol d-Lysergsäure in 100 ml Acetonitril und gibt eine Lösung von 0,021 Mol Trifluoressigsäureanhydrid in 60 ml Acetonitril dazu. Die Temperatur wird etwa eineinhalb Stunden lang zwischen 20 C und 8 C gehalten, während die Reaktion zu Ende geführt wird.
Beispiel 1 - Synthese von LSB:
Das Verfahren zur Herstellung von "TFAA D-Lysergsäureanhydrid (oben) wird befolgt, mit der Ausnahme, dass 0,001 mol des gemischten Anhydrids von Lysergsäure und Trifluoressigsäure mit 0,006 mol sec-Butylamin anstelle von behandelt werden. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts zur Trockne entsteht ein Rückstand, der d-Lysergsäure-N-sec-butylamid und d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid enthält. Das Maleatsalz von d-Lysergsäure-N-sec-butylamid wird durch Auflösen des Rückstands in Methanol, Zugabe von Maleinsäure und anschließendem Ether hergestellt. Es fallen sofort feine Nadeln von kristallinem D-Lysergsäure-N-sec-butylamid-Säuremaleat aus. Man erhält etwa 30 mg kristallines d-Lysergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleat mit einem Zersetzungspunkt von etwa 216 C.
Analyse: Berechnet für C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Gefunden: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Die Mutterlaugen aus der Isolierung des d-Lysergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleats werden zur Trockne eingedampft und das darin enthaltene d-Isisergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleat wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in die entsprechende freie Base überführt. Die freie Base wird über basischem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei eine 4:1-Benzol-Chloroform-Mischung zur Elution verwendet wird. d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid wird eluiert und der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat verbleibende Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, was d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid ergibt, das bei etwa -191 C schmilzt und sich zersetzt.
Beispiel 2 - Synthese von LSM:
Eine Lösung, die 0,02 mol des gemischten Anhydrids von d-Lysergsäure und Trifluoressigsäure enthält, wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 0,02 Mol d-Lysergsäure in 225 ml Acetonitril, das zuvor auf -20 C abgekühlt wurde, wird mit einer Lösung von 0,042 Mol Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml Acetonitril, das ebenfalls zuvor auf 20 C abgekühlt wurde, vermischt, und 0,2 Mol feinteiliges Magnesiumoxid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eineinhalb Stunden bei 20 C gehalten, worauf sich die suspendierte d-Lysergsäure auflöst und das Mischanhydrid aus Lysergsäure und Trifluoressigsäure gebildet wird.
Die gemischte Anhydridlösung wird dann zu 0,104 Mol Morpholin gegeben, das in 150 ml Acetonitril gelöst ist, das bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eineinviertel Stunden lang im Dunkeln stehen gelassen. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand, der Lysergsäuremorpholid enthält, wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zwölfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum eingedampft. Der resultierende dunkelbraune Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Maleinsäure in 5 ml Methanol versetzt, worauf das Maleinsäuresalz des d-Lysergsäuremorpholid gebildet wird. Anschließend werden fünfundzwanzig Milliliter wasserfreier Diethylether zugegeben Analyse: C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Gefunden: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Das Maleatsalz wird in einem Mindestvolumen Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die resultierende Mischung wird mit drei ml Chloroform extrahiert, die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Benzol aufgenommen und abgekühlt, woraufhin sich Kristalle von d-Lysergsäuremorpholid bilden.
Das kombinierte Filtrat und die Waschlösungen aus der Isolierung von d-Lysergsäuremorpholid-Säuremaleat werden zur Trockne eingedampft. Das im Rückstand enthaltene Maleinsäuresalz von d-Isolysergsäuremorpholid wird in Wasser gelöst, durch Behandlung mit Natriumcarbonat in die entsprechende freie Base überführt und wie oben beschrieben mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung mit der freien Base wird bis auf ein geringes Volumen eingedampft, auf eine Säule aus 50 g basischem Aluminiumoxid gegeben und mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen des Eluats, die einen positiven Van-Urk-Test ergeben, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation des resultierenden Rückstandes aus Aceton ergibt ca. 550 mg d-Isolysergsäuremorpholid, das bei ca. 199-200 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 - Synthese von MiPLA:
Eine Lösung von 0,02 Mol des gemischten Anhydrids von D-Lysergsäure und Trifluoressigsäure in 225 ml Acetonitril wird nach dem Verfahren von "Herstellung von TFAA-D-Lysergsäureanhydrid" am Anfang des Beitragshergestellt. Diese Lösung wird zu 0,104 mol Methylisopropylamin, gelöst in 200 ml Acetonitril, gegeben, das Gemisch wird etwa eine Stunde lang im Dunkeln stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 400 ml Chloroform aufgenommen, und die Lösung wird mit zehn aufeinanderfolgenden 50-ml-Portionen Wasser gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch aus dem normalen und dem iso-d-Lysergsäure-N-methyl-N-isopropyl-Amid. Eine Lösung von 3,5 g des Amidgemischs in etwa 100 ml eines 1:9 Chloroform-Benzol-Lösungsmittelgemischs wird auf eine chromatographische Adsorptionssäule gegeben, die etwa 110 g basisches Aluminiumoxid enthält. Der erste Liter Eluat unter Verwendung desselben Lösungsmittelgemischs ergibt nach Eindampfen des Elutionsmittels und Umkristallisation des resultierenden Rückstands aus Ethylacetat etwa 340 mg d-Lysergsäure-N-methyl-N-isopropylamid, das bei etwa 196 bis 197 C unter Zersetzung schmilzt. Das Chromatogramm wird mit einer weiteren 1-Liter-Portion desselben Elutionsmittels, gefolgt von 100 ml reinem Chloroform, weiterentwickelt, und diese Eluate enthalten Gemische aus den normalen und den Isoamiden. Eine weitere Elution mit 200 ml reinem Chloroform führt zu einem Eluat, das nach Verdampfen des Elutionsmittels einen festen Rückstand von d-Isolysergsäure-N-methyl-N-isopropylamid ergibt. Die Umkristallisation dieses Rückstandes aus Ethylacetat ergibt etwa 860 mg d-Isolysergsäure-N-mcthy1-N-isopropylamid, das bei etwa 194-195 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: Berechnet für C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Gefunden: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
d-Lysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid wird wie oben beschrieben unter Verwendung von Methyl-n-propylamin anstelle von Methylisopropylamin hergestellt. Es wird in Form seines Säuretartratsalzes gereinigt, wie in Beispiel 9 beschrieben. d-Lysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid-Säuretartrat schmilzt bei etwa 160 C unter Zersetzung.
d-Isolysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid wird ebenfalls durch Chromatographie gereinigt. Es schmilzt bei etwa 180 bis 181 C unter Zersetzung.
Analyse=-berechnet für C I-I N O: C, 74.25; H, 7.79; N, 12.99. Gefunden: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
Es kann also davon ausgegangen werden, dass die in den unten aufgeführten Synthesen angegebenen Ergebnisse durch die Verwendung neuerer Methoden zur Kopplung
des Amins an den Stickstoff der D-Lysergsäure verbessert werden können. PyBOP oder CDI (Carbonyldiimidazol) sind beispielsweise beides neuere Kupplungsmittel
die in der jüngeren Vergangenheit verwendet wurden und zu höheren Erträgen führen könnten als das in den Verfahren des Patents verwendete Kopplungsmittel
Patent verwendeten Kupplungsmittel, die nachstehend aufgeführt sind. (TFAA- Trifluoressigsäure über das gemischte Anhydrid der Lysergsäure)
- ich plane, diesen Beitrag zu aktualisieren, wenn ich mehr recherchiere, und würde mich über jede Anregung oder Frage freuen
Zubereitung von TFAA D-Lysergsäureanhydrid:
Eine Lösung, die 0,01 mol des gemischten Anhydrids von D-Lysergsäure und Trifluoressigsäure in ml Acetonitril enthält, wird wie folgt hergestellt: Man löst 0,01 Mol d-Lysergsäure in 100 ml Acetonitril und gibt eine Lösung von 0,021 Mol Trifluoressigsäureanhydrid in 60 ml Acetonitril dazu. Die Temperatur wird etwa eineinhalb Stunden lang zwischen 20 C und 8 C gehalten, während die Reaktion zu Ende geführt wird.
Beispiel 1 - Synthese von LSB:
Das Verfahren zur Herstellung von "TFAA D-Lysergsäureanhydrid (oben) wird befolgt, mit der Ausnahme, dass 0,001 mol des gemischten Anhydrids von Lysergsäure und Trifluoressigsäure mit 0,006 mol sec-Butylamin anstelle von behandelt werden. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts zur Trockne entsteht ein Rückstand, der d-Lysergsäure-N-sec-butylamid und d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid enthält. Das Maleatsalz von d-Lysergsäure-N-sec-butylamid wird durch Auflösen des Rückstands in Methanol, Zugabe von Maleinsäure und anschließendem Ether hergestellt. Es fallen sofort feine Nadeln von kristallinem D-Lysergsäure-N-sec-butylamid-Säuremaleat aus. Man erhält etwa 30 mg kristallines d-Lysergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleat mit einem Zersetzungspunkt von etwa 216 C.
Analyse: Berechnet für C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Gefunden: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Die Mutterlaugen aus der Isolierung des d-Lysergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleats werden zur Trockne eingedampft und das darin enthaltene d-Isisergsäure-N-sec-butylamid-säuremaleat wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in die entsprechende freie Base überführt. Die freie Base wird über basischem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei eine 4:1-Benzol-Chloroform-Mischung zur Elution verwendet wird. d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid wird eluiert und der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat verbleibende Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, was d-Isolysergsäure-N-sec-butylamid ergibt, das bei etwa -191 C schmilzt und sich zersetzt.
Beispiel 2 - Synthese von LSM:
Eine Lösung, die 0,02 mol des gemischten Anhydrids von d-Lysergsäure und Trifluoressigsäure enthält, wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 0,02 Mol d-Lysergsäure in 225 ml Acetonitril, das zuvor auf -20 C abgekühlt wurde, wird mit einer Lösung von 0,042 Mol Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml Acetonitril, das ebenfalls zuvor auf 20 C abgekühlt wurde, vermischt, und 0,2 Mol feinteiliges Magnesiumoxid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eineinhalb Stunden bei 20 C gehalten, worauf sich die suspendierte d-Lysergsäure auflöst und das Mischanhydrid aus Lysergsäure und Trifluoressigsäure gebildet wird.
Die gemischte Anhydridlösung wird dann zu 0,104 Mol Morpholin gegeben, das in 150 ml Acetonitril gelöst ist, das bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eineinviertel Stunden lang im Dunkeln stehen gelassen. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand, der Lysergsäuremorpholid enthält, wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zwölfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum eingedampft. Der resultierende dunkelbraune Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Maleinsäure in 5 ml Methanol versetzt, worauf das Maleinsäuresalz des d-Lysergsäuremorpholid gebildet wird. Anschließend werden fünfundzwanzig Milliliter wasserfreier Diethylether zugegeben Analyse: C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Gefunden: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
Das Maleatsalz wird in einem Mindestvolumen Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die resultierende Mischung wird mit drei ml Chloroform extrahiert, die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Benzol aufgenommen und abgekühlt, woraufhin sich Kristalle von d-Lysergsäuremorpholid bilden.
Das kombinierte Filtrat und die Waschlösungen aus der Isolierung von d-Lysergsäuremorpholid-Säuremaleat werden zur Trockne eingedampft. Das im Rückstand enthaltene Maleinsäuresalz von d-Isolysergsäuremorpholid wird in Wasser gelöst, durch Behandlung mit Natriumcarbonat in die entsprechende freie Base überführt und wie oben beschrieben mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung mit der freien Base wird bis auf ein geringes Volumen eingedampft, auf eine Säule aus 50 g basischem Aluminiumoxid gegeben und mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen des Eluats, die einen positiven Van-Urk-Test ergeben, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation des resultierenden Rückstandes aus Aceton ergibt ca. 550 mg d-Isolysergsäuremorpholid, das bei ca. 199-200 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 - Synthese von MiPLA:
Eine Lösung von 0,02 Mol des gemischten Anhydrids von D-Lysergsäure und Trifluoressigsäure in 225 ml Acetonitril wird nach dem Verfahren von "Herstellung von TFAA-D-Lysergsäureanhydrid" am Anfang des Beitragshergestellt. Diese Lösung wird zu 0,104 mol Methylisopropylamin, gelöst in 200 ml Acetonitril, gegeben, das Gemisch wird etwa eine Stunde lang im Dunkeln stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 400 ml Chloroform aufgenommen, und die Lösung wird mit zehn aufeinanderfolgenden 50-ml-Portionen Wasser gewaschen. Die gewaschene Chloroformlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch aus dem normalen und dem iso-d-Lysergsäure-N-methyl-N-isopropyl-Amid. Eine Lösung von 3,5 g des Amidgemischs in etwa 100 ml eines 1:9 Chloroform-Benzol-Lösungsmittelgemischs wird auf eine chromatographische Adsorptionssäule gegeben, die etwa 110 g basisches Aluminiumoxid enthält. Der erste Liter Eluat unter Verwendung desselben Lösungsmittelgemischs ergibt nach Eindampfen des Elutionsmittels und Umkristallisation des resultierenden Rückstands aus Ethylacetat etwa 340 mg d-Lysergsäure-N-methyl-N-isopropylamid, das bei etwa 196 bis 197 C unter Zersetzung schmilzt. Das Chromatogramm wird mit einer weiteren 1-Liter-Portion desselben Elutionsmittels, gefolgt von 100 ml reinem Chloroform, weiterentwickelt, und diese Eluate enthalten Gemische aus den normalen und den Isoamiden. Eine weitere Elution mit 200 ml reinem Chloroform führt zu einem Eluat, das nach Verdampfen des Elutionsmittels einen festen Rückstand von d-Isolysergsäure-N-methyl-N-isopropylamid ergibt. Die Umkristallisation dieses Rückstandes aus Ethylacetat ergibt etwa 860 mg d-Isolysergsäure-N-mcthy1-N-isopropylamid, das bei etwa 194-195 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: Berechnet für C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Gefunden: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
d-Lysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid wird wie oben beschrieben unter Verwendung von Methyl-n-propylamin anstelle von Methylisopropylamin hergestellt. Es wird in Form seines Säuretartratsalzes gereinigt, wie in Beispiel 9 beschrieben. d-Lysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid-Säuretartrat schmilzt bei etwa 160 C unter Zersetzung.
d-Isolysergsäure-N-methyl-N-n-propylamid wird ebenfalls durch Chromatographie gereinigt. Es schmilzt bei etwa 180 bis 181 C unter Zersetzung.
Analyse=-berechnet für C I-I N O: C, 74.25; H, 7.79; N, 12.99. Gefunden: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
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