Nicht so schlau? "Intelligente" Medikamente erhöhen das Niveau, verringern aber die Qualität der kognitiven Leistung
Zusammenfassung
Die Wirksamkeit pharmazeutischer kognitiver Verstärker bei komplexen Alltagsaufgaben ist noch nicht erwiesen. Unter Verwendung des Knapsack-Optimierungsproblems als stilisierte Darstellung der Schwierigkeit von Aufgaben des täglichen Lebens stellen wir fest, dass Methylphenidat, Dextroamphetamin und Modafinil dazu führen, dass der bei der Aufgabe erreichte Knapsackwert im Vergleich zu Placebo signifikant abnimmt, auch wenn die Chance, die optimale Lösung zu finden (~50 %), nicht signifikant verringert wird. Der Aufwand (Entscheidungszeit und Anzahl der Schritte, um eine Lösung zu finden) steigt signifikant, aber die Produktivität (Qualität des Aufwands) sinkt signifikant. Gleichzeitig nehmen die Produktivitätsunterschiede zwischen den Teilnehmern ab und kehren sich sogar insofern um, als überdurchschnittliche Leistungen am Ende unter dem Durchschnitt liegen und umgekehrt. Letzteres kann auf eine erhöhte Zufälligkeit der Lösungsstrategien zurückgeführt werden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass "smarte Drogen" die Motivation erhöhen, aber eine Verringerung der Qualität der Anstrengung, die für die Lösung komplexer Probleme entscheidend ist, diesen Effekt aufhebt.EINLEITUNG
Verschreibungspflichtige Stimulanzien werden von Arbeitnehmern und Studenten zunehmend als "Smart Drugs" eingesetzt, um die Produktivität am Arbeitsplatz oder im Studium zu steigern(1-4). Doch selbst wenn man subjektiv davon ausgeht, dass diese Medikamente bei gesunden Menschen die kognitiven Fähigkeiten verbessern, sind die Beweise für diese Annahme bestenfalls unklar(5). Zwar wurden Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten, wie z. B. des Arbeitsgedächtnisses, nachgewiesen, doch scheinen diese Wirkungen in klinischen Stichproben deutlicher zu sein als in der Allgemeinbevölkerung(6-9), ein Ergebnis, das möglicherweise durch Deckeneffekte erklärt werden kann. Am rätselhaftesten ist, dass selbst in klinischen Populationen die Milderung kognitiver Defizite nur geringe Vorteile für die Funktionsfähigkeit, z. B. in der Schule oder am Arbeitsplatz, mit sich bringt(4), was mit der Feststellung in klinischen Studien zusammenhängen könnte, dass die Auswirkungen auf die Exekutivfunktion geringer und/oder dosisabhängig sind(10, 11). Daher muss eine aussagekräftige Auswirkung solcher Medikamente auf die realen Funktionen noch überzeugend nachgewiesen werden.Es wird häufig unterschätzt, wie schwierig die Aufgaben sind, die der Mensch im modernen Leben bewältigen muss. Auf einer abstrakten Ebene gehören viele alltägliche Aufgaben(Abb. 1A) zu einer mathematischen Klasse von Problemen, die als "schwer" gelten, ein Schwierigkeitsgrad, der von den kognitiven Aufgaben, die in früheren Studien mit Stimulanzien verwendet wurden, nicht erfasst wird [technisch gesehen gehören diese Probleme zur Komplexitätsklasse NP (nicht-deterministisches Polynom) schwer](12). In der Regel handelt es sich um kombinatorische Aufgaben, die systematische Ansätze ("Algorithmen") für optimale Ergebnisse erfordern. Im schlimmsten Fall steigt die Anzahl der erforderlichen Berechnungen mit der Größe der Probleminstanz (Anzahl der Möglichkeiten, ein Produkt zu reparieren, Anzahl der zum Kauf verfügbaren Artikel, Anzahl der Stopps auf einer Liefertour usw.), so dass sie die kognitiven Kapazitäten schnell übersteigt. Die Annäherung von Lösungen ist kein Allheilmittel, da dies genauso schwierig sein kann wie die Suche nach der Lösung selbst(13).
Abb. 1. Aufgabenrelevanz, Versuchsaufbau und Gesamtleistung der Teilnehmer.
(A) Rechnerisch schwierige Aufgaben sind im täglichen Leben allgegenwärtig.(B) Aufgabenschnittstelle mit Beispielinstanz (Graustufenversion; Original in Farbe). Elemente werden hervorgehoben, wenn sie ausgewählt werden.(C) Zeitlicher Ablauf des Experiments und Latin-Quadrat-Randomisierung über vier Versuchssitzungen hinweg.(D) Anteil der richtigen Lösungen, geschichtet nach Schwierigkeitsgrad der Aufgabe (Sahni-k-Index, von niedrig 0 bis hoch 4); Kreis: Schätzung des Anteils; Balken, ±2 SE.
Wir berichten über die Ergebnisse eines Experiments, mit dem untersucht werden sollte, ob und wie drei populäre Smart Drugs bei einer Aufgabe funktionieren, die den Schwierigkeitsgrad alltäglicher Aufgaben widerspiegelt: das 0-1-Knapsack-Optimierungsproblem ("Knapsack-Aufgabe"). Die Teilnehmer wurden gebeten, aus einer Menge von N Gegenständen mit unterschiedlichen Gewichten und Werten diejenige Teilmenge auszuwählen, die in einen Rucksack mit einem bestimmten Fassungsvermögen (Gewichtsbeschränkung) passt, während der Gesamtwert des Rucksacks maximiert wird. Wir präsentierten Instanzen der Rucksackaufgabe mittels einer Benutzerschnittstelle, die das Arbeitsgedächtnis und die Arithmetik weniger belastet als rein numerische Schnittstellen oder Schnittstellen, die die Werte und Gewichte der aktuellen Auswahl nicht verfolgen(Abb. 1B). Neben Placebo (PLC) wurden die drei Medikamente Methylphenidat (MPH), Modafinil (MOD) und Dextroamphetamin (DEX) verabreicht.
Mit den mutmaßlichen Wirkungen dieser Medikamente wollten wir die Ursachen für unsere Ergebnisse ergründen. Die Medikamente MPH und DEX sind in erster Linie indirekte katecholaminerge Agonisten: Sie steigern die dopaminerge Aktivität in kortikalen und subkortikalen Bereichen und fördern gleichzeitig die Noradrenalinaktivität(14). MPH ist ein Inhibitor des Dopamin-Transporters; es hemmt auch schwach den Noradrenalin-Transporter. DEX verfügt über den gleichen Mechanismus, steigert aber auch die Dopaminfreisetzung in die Synapse durch Interaktion mit einem vesikulären Monoamintransporter(15). Die Auswirkungen von MOD auf kortikale und subkortikale Katecholamine sind weitaus schwieriger aufzudecken: Es hat eine hemmende Wirkung auf den Dopamintransport(16, 17) und beeinflusst auch den Noradrenalin-Transport(18), erhöht aber auch Glutamat im Thalamus und Hippocampus und reduziert γ-Aminobuttersäure im Kortex und Hypothalamus(19, 20). Wir gingen davon aus, dass die Drogen aufgrund des erhöhten Dopaminspiegels die Motivation steigern und in Verbindung mit einem gleichzeitigen Anstieg des Noradrenalinspiegels zu einer höheren Anstrengung bei der Aufgabe führen würden, was wiederum eine höhere Leistung zur Folge hätte.
Vierzig Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 35 Jahren nahmen an einer randomisierten, doppelt verblindeten, PLC-kontrollierten Einzeldosisstudie teil, bei der die drei Medikamente (30 mg MPH, 15 mg DEX und 200 mg MOD) und PLC in Standarddosen für Erwachsene verabreicht wurden, bevor sie aufgefordert wurden, acht Fälle der Rucksackaufgabe zu lösen. Die Dosen liegen am oberen Ende der in der klinischen Praxis verabreichten Dosen und spiegeln die typischen Dosen im nichtmedizinischen Bereich wider, wo der Konsum eher gelegentlich als chronisch ist. Die Ethikgenehmigung wurde von der Universität Melbourne erteilt (HREC 1749142; registriert als klinische Studie PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Die Teilnehmer versuchten jeden Fall zweimal. Es wurde ein Zeitlimit von 4 Minuten vorgegeben, das nur bei ~1% der gültigen Antworten eingehalten wurde. Die vier Versuchssitzungen fanden im Abstand von mindestens 1 Woche zueinander statt. Die Teilnehmer wurden den Bedingungen nach dem Zufallsprinzip in einem lateinischen Quadrat zugeordnet(Abb. 1C). Um die Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse mit denen aus früheren Experimenten zu prüfen, wurden die Teilnehmer außerdem gebeten, vier Aufgaben aus der kognitiven CANTAB-Batterie zu lösen (die einfache und die Fünf-Wahl-Reaktionszeit-Aufgabe, die Strümpfe von Cambridge-Aufgabe, die Aufgabe zum räumlichen Arbeitsgedächtnis und die Stoppsignal-Aufgabe)(21).
In Anbetracht der gut dokumentierten sprunghaften Auswirkungen der Medikamente auf die kognitiven Grundfunktionen(10, 11) und des mangelnden Verständnisses darüber, wie sich die kognitiven Grundfunktionen auf den Erfolg bei komplexen kombinatorischen Aufgaben wie der Knapsack-Aufgabe auswirken, verzichten wir darauf, Hypothesen über die zu erwartenden Ergebnisse zu formulieren. Stattdessen haben wir uns strikt an ein strenges statistisches Modellauswahlprotokoll gehalten, das Akaike- und Bayes'sche Informationskriterien verwendet, um die am besten passenden Modelle auszuwählen. Anschließend führten wir nur mit diesen Modellen statistische Tests durch (siehe Material und Methoden).
ERGEBNISSE
Die Leistung nimmt mit instanzspezifischen Schwierigkeitsmetriken ab
Die Teilnehmer lösten 50,3 % der Instanzen richtig (SEM = 0,9 %). Die Instanzen unterschieden sich im Schwierigkeitsgrad. Um letztere zu charakterisieren, verwendeten wir eine Metrik, Sahni-k, die in früheren Experimenten erfolgreich die Leistung menschlicher Teilnehmer bei der Rucksackaufgabe vorhergesagt hat(22-24). Nach dieser Metrik ist ein Fall "leicht" (Sahni-k = 0), wenn er mit dem Gier-Algorithmus gelöst werden kann, d. h. wenn der Rucksack mit Gegenständen in abnehmender Reihenfolge des Verhältnisses von Wert/Gewicht gefüllt wird, bis die Kapazitätsgrenze erreicht ist. Wenn sich n Gegenstände im Tornister befinden müssen, bevor der gierige Algorithmus zur Lösung verwendet werden kann, dann ist Sahni-k = n. Die Schwierigkeit steigt also mit Sahni-k. In unserem Experiment variierte Sahni-k über die Instanzen hinweg von 0 bis 4 (siehe Material und Methoden). In Übereinstimmung mit den Ergebnissen früherer Experimente(22-24) beobachteten wir eine signifikante Abnahme der Leistung (Anteil richtiger Versuche) mit zunehmendem Sahni-k (Steigung = -0,56, P < 0,0001; Abb. 1D und Tabelle S1).Wir verwendeten zwei zusätzliche Metriken für die Schwierigkeit: (i) DP-Komplexität, eine Schwierigkeitsmetrik, die aus dem Algorithmus der dynamischen Programmierung zur Lösung von Knapsack-Problemen abgeleitet wurde(25), und (ii) Props, die Anzahl der Propagationen und damit die Zeit, die MiniZinc, ein weit verbreiteter Allzwecklöser für schwierige Rechenprobleme, benötigt(26). Die menschliche Leistung zeigt oft nur eine geringe Korrelation mit diesen Schwierigkeitsmetriken (Abb. S1 und S2), aber sie werden in die Analyse einbezogen, weil sie einen Teil der Leistungsvarianz erklären, die durch Sahni-k unerklärt bleibt. Die Schwierigkeitsmetriken sind positiv, aber unvollkommen korreliert (siehe Materialien und Methoden).
Drogen hatten keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, die richtige Lösung zu finden
Zunächst untersuchten wir den Einfluss der Drogen auf die Fähigkeit der Teilnehmer, eine Instanz zu lösen. Zu diesem Zweck schätzten wir ein logistisches Modell, das die Leistung mit der Schwierigkeit der Instanz und der Medikamentenbedingung in Beziehung setzte, wobei mögliche Wechselwirkungen und teilnehmerspezifische Zufallseffekte berücksichtigt wurden. Wir haben immer mehrere verschiedene Modellspezifikationen in Betracht gezogen und geben diejenige mit der besten Anpassungsgüte an (siehe Material und Methoden für Details). Das am besten passende Modell war eines, das die aktiven Medikamentenbedingungen zusammenfasste und bei dem zufällige Effekte auf den Intercept-Term auf individueller Ebene berücksichtigt wurden und zwei Schwierigkeitsmetriken als erklärende Variablen für die Leistung einbezogen wurden, Sahni-k und DP-Komplexität. Es zeigte sich kein signifikanter Effekt der Droge auf die Leistung (Steigung = -0,16, P = 0,11; siehe Tabelle S1).Drogen verringerten den erreichten Wert
Als Nächstes untersuchten wir die Wirkung der Drogen auf den in einem Versuch erreichten Wert. Wir fanden heraus, dass die Drogen einen negativen Effekt auf den Wert hatten (Steigung = -0,003, P = 0,02; Tabelle S2), d. h. die Teilnehmer erreichten in den Versuchen unter den Drogenbedingungen tendenziell einen niedrigeren Wert. Ein Diagramm der Verteilung der erreichten Werte unter den Drogenbedingungen im Vergleich zu der unter SPS zeigt, dass sich der negative Effekt auf die gesamte Verteilung erstreckt: Die Wahrscheinlichkeit, dass der Erfolg unter einem bestimmten Wert liegt, ist unter Drogenbedingungen größer als unter SPS (die punktweisen 95%-Konfidenzintervalle schneiden sich meist nicht; Abb. 2A).
Abb. 2. Leistung, Anstrengung und Geschwindigkeit.
(A bis C) Empirische kumulative Verteilungsfunktion unter SPS (blau) und Drogen (rot) sowie punktweise 95%-Konfidenzintervalle (CB; basierend auf Greenwoods Formel). (A) Erreichter Knapsackwert als Bruchteil des Maximalwertes. PLC dominiert in erster Ordnung stochastisch über Drogen, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Teilnehmer irgendeinen Wert erreichen, unter Drogen gleichmäßig geringer ist als unter PLC. (B) Der Aufwand ist gleich der Zeit, die bis zur Abgabe der Lösung verbracht wird. Drogen erster Ordnung dominieren stochastisch über PLC, was bedeutet, dass die Chance, einen beliebigen Zeitbetrag zu erreichen, unter Drogen einheitlich höher ist als unter PLC. (C) Der Aufwand ist gleich der Anzahl der Züge von Gegenständen in/aus dem Rucksack bis zur Abgabe der Lösung; Drogen erster Ordnung dominieren stochastisch über PLC, was bedeutet, dass die Chance, eine beliebige Anzahl von Zügen auszuführen, unter Drogen gleichmäßig höher ist als unter PLC.(D) Wahrscheinlichkeitsdichte-Schätzungen der Geschwindigkeit unter PLC (blau) und Drogen (rot), wobei die Geschwindigkeit gleich der Anzahl der Sekunden pro Zug ist. Da die Dichte unter Drogen nach links von der unter SPS verschoben ist, ist die Geschwindigkeit unter Drogen tendenziell höher als unter SPS.
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Drogen erhöhen die aufgewendete Zeit
Wir haben uns dann der aufgewendeten Zeit zugewandt. Hierfür untersuchten wir die Zeit, die die Teilnehmer mit einem Fall verbrachten, bevor sie ihren Lösungsvorschlag einreichten. Die Teilnehmer verbrachten unter den Drogenbedingungen wesentlich mehr Zeit mit einer Instanz [Steigung(DEX) = 18,8; Steigung(MPH) = 29,1; beide P < 0,0001; Steigung(MOD) = 9,1, P = 0,10; Tabelle S3]. Die Untersuchung der Verteilungsfunktion der aufgewendeten Zeit zeigt eine beträchtliche und signifikante Verschiebung der Verteilung unter Drogenbedingungen nach links im Vergleich zu der unter PLC (die punktweisen 95%-Konfidenzintervalle schneiden sich nicht, außer in den Schwänzen; Abb. 2B). Der Anstieg der Zeit, die unter MPH verbracht wurde, entspricht einem Anstieg der Schwierigkeit (Sahni-k) um mehr als 4 Punkte. Das heißt, die Teilnehmer verbrachten fast genauso viel Zeit mit den einfachsten Instanzen unter MPH wie mit den schwersten Instanzen unter PLC, ohne dass sich die Leistung entsprechend verbesserte.Drogen erhöhte Anzahl von Zügen
Ein weiterer Index für die Anstrengung ist die Anzahl der Verschiebungen von Items in und aus der vorgeschlagenen Lösung, die während des Versuchs, eine Instanz zu lösen, vorgenommen wurden (angezeigt durch Klicken auf das Item-Symbol in der Benutzeroberfläche; siehe Abb. 1B). Drugs erhöhen die Anzahl der Item-Bewegungen: DEX, 7,2 Züge(P < 0,0001); MPH, 6,1 Züge(P < 0,0001); und MOD, 1,9 Züge(P > 0,1; Tabelle S3). Die Verteilung der Züge verschiebt sich unter Drogeneinfluss nach links(Abb. 2C), analog zu der Verschiebung, die in Bezug auf die verbrachte Zeit beobachtet wurde(Abb. 2B). Das Ausmaß der Auswirkung von DEX und MPH auf die Züge entspricht der Erhöhung der Schwierigkeit (Sahni-k) um mehr als 2 Punkte. Da sowohl die aufgewendete Zeit als auch die ausgeführten Züge unter den Drogenbedingungen zunehmen, ist die Auswirkung auf die Geschwindigkeit unklar. Abbildung 2D zeigt, dass die Verteilung der Anzahl der Sekunden pro Zug nach links verschoben ist, aber die Regressionsanalyse (Tabelle S5) ergibt keine signifikanten Beziehungen(P > 0,05). Wenn man also die Motivation anhand der aufgewendeten Zeit oder der Anzahl der bewegten Gegenstände misst, haben Drogen die Motivation eindeutig erhöht. Wird die Motivation jedoch anhand der Geschwindigkeit gemessen, sind die Ergebnisse uneinheitlich.Drogen verringern signifikant die Qualität der Anstrengung
Wir untersuchten daher die Qualität der von den Teilnehmern durchgeführten Bewegungen. Wir definierten Produktivität als den durchschnittlichen Wertzuwachs pro Zug der versuchten Rucksäcke (als Bruchteil des optimalen Wertes). Abbildung 3A zeigt Geigenplots der Produktivität für PLC und die drei Drogen getrennt. Die Produktivität ist bei allen Medikamenten gleichmäßig geringer (im Vergleich zu PLC). Die Regressionsanalyse bestätigt einen signifikanten und beträchtlichen Produktivitätsrückgang mit den Drogen (alle P < 0,001; siehe Tabelle S6), wobei der durchschnittliche Produktivitätsrückgang einer Erhöhung der Aufgabenschwierigkeit um 1,5 (Sahni-k) Punkte entspricht.
Abb. 3. Qualität der Anstrengung.
(A) Geigenplots der Produktivität, gemessen als durchschnittlicher Anstieg des Wertes des Rucksacks pro Bewegung eines Gegenstandes in/aus dem Rucksack. Die Sterne zeigen die Signifikanz der Mittelwertunterschiede auf der Grundlage eines verallgemeinerten linearen Modells an, das Störfaktoren und teilnehmerspezifische Zufallseffekte für die durchschnittliche Produktivität und die Auswirkungen von Drogen berücksichtigt (Tabelle S6); *P < 0,05 und ***P < 0,001.(B und C) Geschätzte teilnehmerspezifische (zufällige) Abweichungen der Produktivität von der mittleren Produktivität. Die Produktivität wird als durchschnittliche Wertsteigerung des Rucksacks pro Bewegung gemessen; zufällige Effekte wurden mit einem verallgemeinerten linearen Modell geschätzt, das Störfaktoren und teilnehmerspezifische zufällige Effekte für die durchschnittliche Produktivität und die Auswirkungen der Drogen berücksichtigt (Tabelle S6). (B) MOD gegen DEX. Die rote Linie zeigt die OLS-Anpassung mit einer signifikant positiven Steigung(P < 0,001). (C) MPH gegen PLC. Die rote Linie zeigt die OLS-Anpassung mit einer signifikant negativen Steigung(P < 0,001). Die Pfeile zeigen den Bereich der Produktivitätsabweichungen unter PLC (horizontal) und MPH (vertikal). Die Spanne ist unter MPH kleiner als unter PLC, was auf eine Rückkehr zum Mittelwert hindeutet.(D) Verringerung der Qualität des ersten vollen Rucksacks unter Drogen (rechts) im Vergleich zu PLC (links). Die Qualität wird als Überlappung zwischen der Anzahl der Gegenstände im gewählten Rucksack und dem optimalen Rucksack gemessen. Die Abnahme der mittleren Qualität ist signifikant (**P < 0,01), basierend auf einem verallgemeinerten linearen Modell, das den Effekt der Instanzschwierigkeit und der Überlappung mit Elementen in der Greedy-Lösung sowie teilnehmerspezifische Zufallseffekte für die durchschnittliche Qualität berücksichtigt (Tabelle S7); die Überlappung ist unter Drogen tendenziell geringer als unter PLC, was eine geringere Qualität der Lösungssuche impliziert.
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Drogen verursachen Umkehrungen der Qualität der Bemühungen
Hinter dem mittleren Effekt von Drogen auf die Produktivität verbirgt sich eine erhebliche Heterogenität zwischen den Teilnehmern. Die Untersuchung der Abweichungen der individuellen Produktivität vom Mittelwert unter PLC im Vergleich zu Drogen ergab eine deutliche Verschärfung: Die Bandbreite der geschätzten Abweichungen wurde um mehr als die Hälfte reduziert. Für MPH sank der Bereich von [-0,038, 0,0046] auf [-0,02, 0,0092] (siehe Abb. 3B). Ein Wilcoxon signed rank test bestätigte, dass die individuellen Produktivitätsabweichungen unter MPH stochastisch kleiner waren als unter PLC(P < 0,0001). Dieses Ergebnis darf nicht als Regression zum Mittelwert interpretiert werden(27), da die zeitliche Zuordnung der Teilnehmer zu MPH und PLC zufällig erfolgte. Eine analoge statistisch signifikante stochastische Reduktion wurde für MOD im Vergleich zu PLC(P = 0,02; Abb. S4) und für DEX im Vergleich zu PLC(P = 0,002; Abb. S5) gemessen.Es zeigte sich eine signifikante negative Korrelation zwischen der Produktivität unter MPH und unter PLC (Steigung der Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 basierend auf der z-Statistik, die aus den Maximum Likelihood Estimation (MLE)-Schätzungen der Korrelation der geschätzten zufälligen Effekte berechnet wurde, wie in Tabelle S6 dargestellt, die Korrelation ist gleich -0,43; Abb. 3B). Wir beobachteten also eine beunruhigende Leistungsumkehr. Teilnehmer, die bei PLC über dem Mittelwert lagen, fielen bei MPH tendenziell unter den Mittelwert. Ebenso traten signifikante Umkehrungen unter MOD (Korrelation von -0,55, P < 0,001; Abb. S4 und Tabelle S6) und unter DEX (Korrelation von -0,21, P = 0,01; Abb. S5 und Tabelle S6) auf.
Über alle Drogen hinweg zeigte sich eine starke Korrelation zwischen den Abweichungen der einzelnen Teilnehmer in der individuellen Produktivität von den mittleren Effekten über alle Drogenbedingungen hinweg (Tabelle S6). Die Korrelation betrug bis zu 0,70 für MOD und DEX (die Steigung der OLS-Linie, die nahe bei 45° liegt, ist hoch signifikant: P < 0,001; Abb. 3C). Obwohl davon ausgegangen wird, dass DEX und MPH die Neurotransmission auf analoge Weise beeinflussen, fanden wir eine starke negative Korrelation zwischen den einzelnen Wirkungen der beiden Medikamente [siehe Abb. S6 (OLS-Steigung = -0,29; P < 0,0001)].
Die Qualität der Bemühungen nimmt ab, weil die Züge zufälliger werden
Zuletzt haben wir die Versuche auf einer feineren Granularitätsebene untersucht. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Leistung eines Versuchs, eine Instanz der Knapsack-Aufgabe zu lösen, von der Qualität des ersten vollständigen Knapsacks abhängt, den ein Teilnehmer zusammenstellt(23). Hier definieren wir die Qualität als die Anzahl der Elemente, die der erste vollständige Rucksack und der optimale Rucksack gemeinsam haben. Die Qualität des ersten Rucksackes war unter den Drogenbedingungen im Vergleich zu PLC geringer (Steigung = -0,176, P = 0,003; Tabelle S8). Die mittlere Überlappung ist unter Drogen signifikant geringer als unter PLC(Abb. 3D).Der erste vollständige Knapsack überschneidet sich stärker mit dem optimalen Knapsack, wenn es mehr Gemeinsamkeiten zwischen der Lösung des gierigen Algorithmus und der optimalen Lösung gibt, und diese Korrelation nimmt mit der Schwierigkeit der Instanz zu (Sahni-k; Tabelle S7). Dies stimmt mit früheren Erkenntnissen überein, wonach der erste vollständige Knapsack tendenziell mit dem gierigen Algorithmus erzielt wird(23). Offensichtlich neigen Drogen dazu, den ersten vollständigen Knapsack zufälliger zu machen. Zusammen mit der Feststellung, dass die Exploration (Anzahl der Züge) zunimmt, deutet dies darauf hin, dass der Ansatz der Teilnehmer zur Lösung eines schwierigen Problems wie der Knapsack-Aufgabe unter Drogeneinfluss weniger systematisch wird; mit anderen Worten: Während Drogen die Ausdauer erhöhen, scheinen sie die Qualität der Bemühungen zu verringern.
Die Ergebnisse der CANTAB-Aufgaben sagen die Drogeneffekte nicht voraus
Wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen der Punktzahl bei nur zwei CANTAB-Aufgaben (Arbeitsgedächtnisaufgabe: P < 0,001; einfache Reaktionszeitaufgabe: P < 0,01) und der Leistung bei der Rucksackaufgabe (die Leistung wurde danach beurteilt, ob die vorgelegte Lösung korrekt war; siehe Abb. S7 und S8). Es gab jedoch keine signifikante Interaktion mit den Medikamenten, da die Ergebnisse der CANTAB-Aufgaben keine Vorhersage der Medikamenteneffekte bei der Rucksackaufgabe ermöglichten(P > 0,10; Beispiele: Abb. S9 bis S12). Ebenso waren wir nicht in der Lage, individuelle Drogeneffekte in der Knapsack-Aufgabe aus den Drogeneffekten auf individuelle Punktzahlen in den CANTAB-Aufgaben vorherzusagen(P > 0,10; Beispiele: Abb. S13 bis S16).DISKUSSION
Die Behandlung mit Drogen führte zwar nicht zu einem signifikanten Rückgang der durchschnittlichen Chance, die Lösung der Knapsack-Aufgaben zu finden, aber zu einem signifikanten Rückgang der erreichten Werte. Unabhängig davon, ob der Aufwand als Zeitaufwand oder als Anzahl der Bewegungen (von Gegenständen in/aus dem Rucksack) definiert wurde, stieg er im Durchschnitt signifikant an. Da beide Aspekte der Anstrengung zunahmen, war die Auswirkung auf die Geschwindigkeit (Anzahl der Sekunden pro Zug) nicht eindeutig.Der bemerkenswerteste Aspekt unserer Ergebnisse betrifft jedoch die Heterogenität der Qualität der Anstrengung. Die Qualität des Aufwands wurde definiert als der durchschnittliche Anstieg des Knapsackwerts pro Zug. Wir fanden eine signifikante stochastische Verringerung der individuellen Abweichungen von der mittleren Anstrengungsqualität unter jeder Droge, verglichen mit PLC. Das heißt, die Heterogenität der Aufwandsqualität unter Drogen dominierte stochastisch die unter PLC.
Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante negative Korrelation zwischen den individuellen Abweichungen von der durchschnittlichen Anstrengungsqualität zwischen den einzelnen Drogen und der SPS. Das bedeutet, dass ein Individuum, das unter PLC einen überdurchschnittlichen Anstieg des Rucksackwertes pro Zug aufwies, unter MPH, DEX und MOD eher unterdurchschnittlich abschnitt. Umgekehrt, wenn ein Individuum unterdurchschnittliche Leistungen unter PLC erbrachte, war die Qualität der Anstrengung unter MPH, DEX und MOD überdurchschnittlich.
Wir fanden heraus, dass diese Umkehrung der Anstrengungsqualität dadurch zustande kam, dass die Teilnehmer unter Drogeneinfluss unberechenbarer in ihren Entscheidungen wurden: Der erste volle Rucksack, den sie in Betracht zogen, war zufälliger als unter PLC. Dies betraf überproportional die überdurchschnittlichen Teilnehmer; diejenigen, die unter PLC unterdurchschnittlich abschnitten, steigerten ihre Anstrengungsqualität nur deshalb, weil sie sich mehr anstrengten (mehr Zeit aufwandten).
Unsere Aufgabe war rechnerisch schwierig, und daher erfordern optimale Entscheidungen systematisches Nachdenken. Im Gegensatz zu probabilistischen Aufgaben, bei denen Strategien wie Epsilon-Greedy oder Softmax optimal sein können, ist zufällige Exploration bei dieser Aufgabe nicht effektiv(28). Da die Qualität der Auswahl bei probabilistischen Aufgaben zweitrangig ist, ist zu erwarten, dass Medikamente wie MPH oder MOD die Leistung verbessern, wenn auch nur geringfügig(29-34).
Eine gute Aufwandsverteilung ist für die Rucksackaufgabe von entscheidender Bedeutung. Es wurde argumentiert, dass Dopamin und Noradrenalin, zwei Neuromodulatoren, auf die die in dieser Studie verabreichten Medikamente abzielen, den Kompromiss zwischen Belohnung und Aufwand regulieren(35) und dass dieser Kompromiss durch das übergeordnete Ziel der Maximierung des Erwartungswerts der Kontrolle bestimmt wird; letzterer steuert nicht nur die Menge des Aufwands, sondern auch die Art des gewählten Aufwands (als Wirksamkeit bezeichnet). Diese Theorie erklärt offensichtlich die Wirkungsweise der von uns verabreichten Drogen: Sie erhöhen die subjektive Belohnung und verringern die wahrgenommene Anstrengung, wirken sich aber negativ auf die Effizienz aus.
Es ist bekannt, dass die von uns verabreichten Medikamente die Leistung gesunder Teilnehmer bei einigen der CANTAB-Aufgaben, die wir in unser Experiment einbezogen haben, verringern(6-9). Wir bestätigten diese Effekte und erweiterten sie auf die Rucksackaufgabe. Es gelang uns jedoch nicht, die individuellen Drogeneffekte bei der Rucksackaufgabe aus den Ergebnissen der CANTAB-Aufgaben oder aus den Drogeneffekten bei den CANTAB-Aufgaben vorherzusagen.
Beim Vergleich mit den aufgezeichneten Wirkungen auf die kognitiven Grundfähigkeiten (CANTAB-Aufgaben) bei Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)(8, 10, 11) scheint es Überschneidungen zu geben: Es gibt nur vereinzelte Hinweise auf Effekte, und wenn es sie gibt, dann sind sie durch erhebliche Heterogenität gekennzeichnet. Daher scheint die Evidenz von gesunden Teilnehmern eine Erweiterung der Evidenz aus der klinischen Population zu sein, so dass ADHS möglicherweise keine kategorische Störung ist, sondern besser als dimensionale Störung beschrieben werden sollte(36, 37).
Da die Rucksackaufgabe die Schwierigkeiten bei der alltäglichen Problemlösung abbildet, könnte unser Paradigma dazu beitragen, die Frage zu klären, wie Medikamente wie MPH das alltägliche Funktionieren von Patienten, die z. B. an ADHS leiden, verbessern. Darüber hinaus erleichtert die Knapsack-Aufgabe den dringend benötigten Vergleich zwischen klinischen und subklinischen Populationen(36). Schließlich bietet unser Paradigma für subklinische Populationen einen geeigneten Rahmen, um schließlich die wirklich intelligenten Medikamente zu entdecken, d. h. die Medikamente, die nicht nur die Anstrengung erhöhen, sondern auch die Qualität der Anstrengung verbessern.
MATERIALIEN UND METHODEN
Experimentelles Protokoll
Vierzig gesunde männliche(n = 17) und weibliche(n = 23) Freiwillige im Alter zwischen 18 und 35 Jahren (Mittelwert, 24,5 Jahre) wurden über Anzeigen auf dem Campus rekrutiert. Alle Probanden wurden vor der Teilnahme an der Studie von einem Kliniker mittels eines halbstrukturierten Interviews und einer Untersuchung untersucht. Zu den Ausschlusskriterien für die Studie gehörten psychiatrische oder neurologische Erkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Epilepsie oder Kopfverletzungen, frühere Einnahme von Psychopharmaka, erheblicher Drogenkonsum in der Vorgeschichte, Herzerkrankungen (einschließlich Bluthochdruck, definiert als systolischer Druck über 140 mm/Hg und/oder diastolischer Druck über 90 mm/Hg, gemessen bei der ersten Untersuchung), Schwangerschaft oder Glaukom. Es wurde eine kurze Herzuntersuchung durchgeführt, und eine Familienanamnese eines plötzlichen Todes eines Verwandten ersten Grades durch kardiale oder unbekannte Ursachen vor dem Alter von 50 Jahren schloss den Teilnehmer ebenfalls aus. Die Teilnehmer wurden gebeten, in der Nacht vor jeder Testsitzung ab Mitternacht auf Alkohol und Koffein zu verzichten.Die Teilnehmer waren verpflichtet, an vier Testsitzungen teilzunehmen, wobei jede Sitzung mindestens 7 Tage von der vorhergehenden Sitzung entfernt lag. Bei jeder Sitzung erhielten die Teilnehmer entweder 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX oder mikrokristalline Cellulose (Avicel) PLC. Alle Medikamente wurden als identische weiße Kapseln in einer doppelt verblindeten Verpackung ausgegeben. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe in jeder Sitzung eine andere Reihenfolge von Medikamenten und PLC erhielt, und zwar nach einem ausgeglichenen lateinischen Quadratmuster (siehe Abb. 1B). Die Randomisierungssequenzen wurden vom Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne *****ren's Campus) erstellt.
Die Teilnehmer kamen morgens am Versuchsort an und ließen ihren Blutdruck messen, nachdem sie mindestens 5 Minuten ruhig gesessen hatten. Die Kapsel für die Sitzung wurde mit einem Glas Wasser verabreicht, und es begann eine 90-minütige Wartezeit. Die Teilnehmer wurden aufgefordert, in dieser Zeit etwas zum Lernen oder Lesen mitzubringen. Nach 90 Minuten wurde der Blutdruck der Teilnehmer gemessen, und sie bearbeiteten anschließend die komplexen Optimierungs- und kognitiven Aufgaben. Nach Abschluss aller Aufgaben wurde der Blutdruck der Teilnehmer ein letztes Mal gemessen, und die Teilnehmer durften gehen. Das Experiment wurde als klinische Studie registriert (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Die Ethikgenehmigung wurde von der Universität Melbourne erteilt (HREC1749142).
Die Knapsack-Aufgabe
Das Knapsack-Optimierungsproblem ("Knapsack-Aufgabe") ist eine kombinatorische Optimierungsaufgabe, bei der dem Teilnehmer eine Reihe von Gegenständen vorgelegt wird, wobei jedem Gegenstand ein Gewicht und ein Wert zugeordnet ist. Das Ziel ist es, die Kombination von Gegenständen zu finden, die den kombinierten Wert der ausgewählten Gegenstände maximiert, während das kombinierte Gewicht der Gegenstände unter einer bestimmten Gewichtsgrenze bleibt. Die Knapsack-Aufgabe gehört zur Klasse der NP-schweren Probleme.Den Teilnehmern wurden acht verschiedene Instanzen der Rucksackaufgabe vorgelegt, wobei jede Instanz 10 oder 12 verschiedene Gegenstände und ein anderes Gewichtslimit enthielt. Die Aufgabe wurde über einen Laptop präsentiert, und die Teilnehmer klickten auf Gegenstände, um sie in ihrer Lösung auszuwählen oder abzuwählen. Die Gewichtsgrenze des Problems sowie das kumulative Gewicht und der Wert der ausgewählten Gegenstände wurden oben auf dem Bildschirm angezeigt. Die Teilnehmer wurden daran gehindert, Gegenstände auszuwählen, die das Gewichtslimit überschreiten würden. Jede Präsentation des Problems war auf 4 Minuten begrenzt, und die Teilnehmer konnten ihre Lösung jederzeit während dieser 4 Minuten durch Drücken der Leertaste einreichen. Die Teilnehmer wurden nicht darüber informiert, ob ihre Lösung optimal war oder nicht, und jeder Fall wurde zweimal präsentiert. Jede Auswahl oder Abwahl eines Elements vor der Abgabe sowie der Zeitpunkt jeder Wahl wurde für eine spätere Analyse aufgezeichnet.
Es wurden dieselben acht Instanzen verwendet wie in(23) beschrieben. Einzelheiten zu den Instanzen, einschließlich der Lösungen, können dort nachgelesen werden. Tabelle 1 listet die Instanzen zusammen mit den hier verwendeten Schwierigkeitsgraden auf. Die Instanzen sind wie in dem Artikel nummeriert.
CANTAB-Aufgaben
Einfache und Fünf-Wahl-Reaktionszeit-Aufgabe
Bei den Reaktionszeitaufgaben wird die Reaktionsgeschwindigkeit der Teilnehmer auf einen visuellen Hinweis entweder an einer vorhersehbaren Stelle (einfache Variante) oder an einer von fünf Stellen (Fünf-Wahl-Variante) bewertet. Die mittlere Dauer zwischen dem Loslassen der Reaktionstaste und dem Berühren der Zieltaste, berechnet über alle korrekten Versuche, ist das wichtigste Ergebnis von Interesse.Strümpfe von Cambridge
Die Aufgabe "Strümpfe von Cambridge" untersucht die räumliche Planung und, in geringerem Maße, das räumliche Arbeitsgedächtnis. Die Teilnehmer müssen ein sequenzielles Muster von Kugeln zuordnen und dabei Regeln für die zulässige Bewegung der Kugeln im Raum beachten. Die Schwierigkeit der Aufgabe variiert je nach der Mindestanzahl der Züge, die erforderlich sind, um das vorgegebene Muster zu erfüllen, und reicht von zwei bis fünf Zügen. Das Hauptergebnis von Interesse ist die Anzahl der Muster, die in der Mindestanzahl von Zügen übereinstimmen, berechnet über alle korrekten Versuche. Die Veränderung der Anzahl der korrekten Versuche mit steigender Schwierigkeit kann ebenfalls untersucht werden. Es sei darauf hingewiesen, dass die App-basierte Aufgabe einmal nicht ausgeführt werden konnte, was dazu führte, dass für diese Sitzung keine Daten für diese Aufgabe vorlagen.Räumliches Arbeitsgedächtnis
Mit der Aufgabe zum räumlichen Arbeitsgedächtnis wird die Fähigkeit der Teilnehmer getestet, sich räumliche Informationen im Arbeitsgedächtnis zu merken. Der Teilnehmer muss Spielsteine sammeln, die in einer zufällig angeordneten Reihe von Kästchen versteckt sind, wobei ein gefundener Spielstein nie wieder in demselben Kästchen auftaucht. Die Schwierigkeit der Aufgabe wird erhöht, indem die Anzahl der Spielsteine und der Kästchen erhöht wird, beginnend mit 4 und fortschreitend über 6, 8 und 12 Kästchen. Die Leistung wird in den meisten Fällen als "Strategiewert" berechnet, d. h. als die Anzahl der Fälle, in denen die Suche nach dem Spielstein von demselben Feld ausging, was bedeutet, dass eine bestimmte räumliche Strategie verwendet wird. Häufig wird auch die Anzahl der Fehler zwischen den Fehlern und innerhalb der Fehler untersucht, d. h. wie oft ein Feld, in dem ein Token bereits gefunden wurde, erneut aufgesucht wird und wie oft ein Teilnehmer ein Feld erneut aufsucht, das sich bereits als leer erwiesen hat.Stoppsignal-Aufgabe
Bei der Stoppsignalaufgabe handelt es sich um einen Test zur Reaktionshemmung, bei dem eine Schätzung der Reaktionszeit auf das Stoppsignal mithilfe von Treppenfunktionen vorgenommen wird. Der Teilnehmer drückt eine linke Taste, wenn ein Pfeil nach links zeigt, und eine rechte Taste, wenn der Pfeil nach rechts zeigt, es sei denn, es ertönt ein Ton. Wenn ein Ton ertönt, sollte der Teilnehmer davon absehen, die Taste zu drücken. Der Zeitpunkt des Tons im Verhältnis zum Hinweis wird im Laufe des Versuchs je nach Leistung angepasst, bis der Teilnehmer nur noch in etwa 50 % der Versuche anhalten kann. Diese Zeitspanne zwischen dem Hinweis und dem Ton ist das wichtigste Maß, das von Interesse ist.Statistische Auswertung
Formale statistische Tests der Wirkungen von Arzneimitteln, sowohl auf Populationsebene als auch, wenn dies angemessen erscheint, auf individueller Ebene, basieren auf der verallgemeinerten linearen Modellierung mit zufälligen Effekten unter Verwendung der MATLAB-Funktion glmfit in Version 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). In Ermangelung spezifischer Hypothesen basierte die Modellspezifikation, einschließlich der Frage, ob (individuelle) Zufallseffekte einbezogen werden mussten und auf welcher Ebene (pro Medikament) oder für alle Medikamentenbehandlungen zusammen, auf der strikten Einhaltung der Modellauswahl unter Verwendung der Akaike- und Bayes'schen Informationskriterien.Der MATLAB-Code, der die Statistiken und Abbildungen generiert, ist zusammen mit den zugrunde liegenden Daten im Notebook "figures.mlx" und "SOM.mlx" des GitHub-Repository bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835) zu finden. Der MATLAB-Code ermöglicht es dem Leser, die Art des geschätzten Modells genau zu verstehen. Der Code erleichtert auch die Replikation. Die Kombination aus Code und Daten ermöglicht es dem Leser, alle im Artikel und in den ergänzenden Materialien berichteten statistischen Ergebnisse zu replizieren sowie alle Tabellen und Abbildungen zu erstellen. Die Tests der stochastischen Dominanz der einzelnen Zufallseffekte unter Drogen im Vergleich zu denen unter PLC basierten auf dem Wilcoxon Signed Rank Test der Null, dass die Größen (Quadrate) der einzelnen Zufallseffekte unter den Behandlungen austauschbar sind.
Danksagungen
Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch den R@MAP-Lehrstuhl der Universität Melbourne (für P.B.) unterstützt.Beiträge der Autoren: Konzeptualisierung: E.B., D.C., C.M., und P.B. Methodik: E.B., D.C., C.M. und P.B. Datenerhebung: E.B. Statistische Analyse: P.B., C.M. und EB. Schreiben (ursprünglicher Entwurf): P.B. Schreiben (Überprüfung und Bearbeitung): P.B., E.B., C.M., und D.C.
Konkurrierende Interessen: D.C. war in den letzten 3 Jahren Berater/Mitglied des Beirats von und/oder Sprecher für Takeda/Shire, Medice, Novartis und Servier und hat Tantiemen von Oxford University Press und Cambridge University Press erhalten. Alle anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Verfügbarkeit von Daten und Materialien: Alle Daten, die zur Bewertung der Schlussfolgerungen in der Studie benötigt werden, sind in der Studie und/oder in den ergänzenden Materialien enthalten. Daten und Programme zur Reproduktion aller Ergebnisse können unter https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835 abgerufen werden.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
