Einführung
Es gibt zwei brillante Methoden zur Synthese von Phenylaceton (P2P) mit Hilfe von Grignard-Reagenzien, die ich im Folgenden beschreibe.
Durch Zugabe von Grignard-Reagenzien zu einer Etherlösung von Essigsäureanhydrid bei etwa -70 °C lassen sich Methylketone in hervorragender Ausbeute herstellen. Primäre, sekundäre, tertiäre aliphatische und aromatische Grignard-Reagenzien ergeben eine Ausbeute von 70-79 % der entsprechenden Methylketone, während die Allyl- und Benzyl-Reagenzien 42 bzw. 52 % ergeben. Der Erfolg dieser Reaktionen hängt bei niedrigen Temperaturen von der thermischen Stabilität des Komplexes ab, der durch die Anlagerung eines Moleküls des Grignard-Reagenzes an eine der Carbonylgruppen des Essigsäureanhydrids gebildet wird, sowie von seiner geringeren Löslichkeit. Diese beiden Faktoren führen dazu, dass die weitere Reaktion des Komplexes mit mehr Grignard-Reagenz zur Bildung des tertiären Alkohols verringert wird. Bei der niedrigen Temperatur, um die es hier geht, findet wahrscheinlich keine Spaltung dieses Komplexes unter Bildung von Keton statt, das weiter reagieren könnte.
Eine andere Methode über Acetonitril hat einige Vorteile. Das Zwischenprodukt Phenyl-2-propanonimin-Magnesiumsalz kann auch aus Methylmagnesiumiodid und Benzylcyanid hergestellt werden. Beide werden mit verdünnter Salzsäure zu Phenyl-2-propanon hydrolysiert. Das Iminsalz kann auch direkt mit Natriumborhydrid in Methanol in hoher Ausbeute zu Amphetamin reduziert werden. Diese Methode könnte für die Herstellung von P2P aus Acetonitril von Interesse sein, da sie das Verfahren stark vereinfacht, da keine umfangreiche Extraktion des Ketons erforderlich ist.
Durch Zugabe von Grignard-Reagenzien zu einer Etherlösung von Essigsäureanhydrid bei etwa -70 °C lassen sich Methylketone in hervorragender Ausbeute herstellen. Primäre, sekundäre, tertiäre aliphatische und aromatische Grignard-Reagenzien ergeben eine Ausbeute von 70-79 % der entsprechenden Methylketone, während die Allyl- und Benzyl-Reagenzien 42 bzw. 52 % ergeben. Der Erfolg dieser Reaktionen hängt bei niedrigen Temperaturen von der thermischen Stabilität des Komplexes ab, der durch die Anlagerung eines Moleküls des Grignard-Reagenzes an eine der Carbonylgruppen des Essigsäureanhydrids gebildet wird, sowie von seiner geringeren Löslichkeit. Diese beiden Faktoren führen dazu, dass die weitere Reaktion des Komplexes mit mehr Grignard-Reagenz zur Bildung des tertiären Alkohols verringert wird. Bei der niedrigen Temperatur, um die es hier geht, findet wahrscheinlich keine Spaltung dieses Komplexes unter Bildung von Keton statt, das weiter reagieren könnte.
Eine andere Methode über Acetonitril hat einige Vorteile. Das Zwischenprodukt Phenyl-2-propanonimin-Magnesiumsalz kann auch aus Methylmagnesiumiodid und Benzylcyanid hergestellt werden. Beide werden mit verdünnter Salzsäure zu Phenyl-2-propanon hydrolysiert. Das Iminsalz kann auch direkt mit Natriumborhydrid in Methanol in hoher Ausbeute zu Amphetamin reduziert werden. Diese Methode könnte für die Herstellung von P2P aus Acetonitril von Interesse sein, da sie das Verfahren stark vereinfacht, da keine umfangreiche Extraktion des Ketons erforderlich ist.
Verfahren mit Essigsäureanhydrid
In einen 500-ml-Dreihalskolben, der in einem Dewar-Kolben auf Trockeneis/Aceton steht, wird eine Lösung von Essigsäureanhydrid (40 g, 2,55 mol) in Diethylether (100 ml) zugegeben, und der Kolben wird mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Zugabetrichter (der so modifiziert ist, dass die zugegebene Flüssigkeit von außen mit Trockeneis/Aceton gekühlt wird) ausgestattet.
Dazu wurdeeine ätherische Lösung von Benzylmagnesiumchlorid gegeben, die aus Benzylchlorid (25,5 g, 0,2 mol) und Magnesiumspänen (4,9 g, 0,2 mol) zu Benzylmagnesiumbromid (Grignard-Reagenz) hergestellt wurde, wobei nach der ersten Portion ein Jodkristall zugegeben wurde, um die Grignard-Reaktion einzuleiten.
Nachdem die Zugabe nach einer Stunde beendet war, ließ man das Reaktionsgemisch 2-3 Stunden lang bei Trockeneistemperatur (-78 °C) rühren, entfernte das Kühlbad und löschte die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (NH4Cl).
Die wässrige Schicht wurde im Scheidetrichter abgetrennt, die organische Phase mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung (NaCO3 aq) gewaschen, bis die Wässer nicht mehr sauer auf Universal-pH-Papier waren, und anschließend mit 50 ml Salzlösung versetzt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, der Ether auf dem Wasserbad eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert, um Phenyl-2-propanon (14 g, 52 %), bp 214-215 °C/760 mm Hg (100-101 °C/13 mm Hg) zu erhalten.
Ausrüstung und Glasgeräte.
500 ml Dreihalskolben mit rundem Boden;Trockeneis/Acetonbad (-78 °C) mit Dewar-Kolben;
Magnetrührer;
Destillationsapparat;
Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
Laborthermometer (-100 °C bis 100 °C) mit Kolbenadapter;
Laborwaage (0.1 - 200 g ist geeignet);
250 ml Tropftrichter;
500 ml Scheidetrichter;
Universal pH-Papier;
100 ml Messzylinder;
100 ml x2 und 200 ml x2 Erlenmeyerkolben mit Deckel;
200 ml x2; 100 ml x2 Bechergläser.
Reagenzien.
Essigsäureanhydrid (40 g, 2,55 mol);Diethylether (Et2O) 100 ml;
Benzylchlorid (25,5 g, 0,2 mol);
Magnesiumspäne (4,9 g, 0.2 mol);
Jodkristallpaar;
Ammoniumchlorid (NH4Cl) 50 g;
Destilliertes Wasser 2 L;
Natriumcarbonat (NaCO3) 50 g;
Natriumchlorid (NaCl) 50 g.
Verfahren über Acetonitril
127 g Benzylchlorid wurden in 250 ml Et2O gelöst, dazu wurden portionsweise 27 g Mg-Turnings zugegeben, wobei nach der ersten Portion ein Jodkristall zugegeben wurde, um die Grignard-Reaktion einzuleiten. Es bildete sich ein dicker weißer Niederschlag, der einen Teil des Mg verstopfte, aber nachdem alles zugegeben worden war, gab es einen Überschuss an nicht verstopftem Mg, das nicht reagierte. Während der Zugabe wurde der Kolben bei Bedarf in kaltes H2O getaucht, um ein übermäßiges Sieden des Et2O zu verhindern. Nachdem das gesamte Mg zugegeben worden war und keine weitere Reaktion stattfand, wurde das Reaktionsgemisch in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt. Eine Lösung von 62 g Acetonitril in 100 ml Et2O wurde langsam unter Rühren mit einem Thermometer zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg auf 30 °C an.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch unter leichtem Rückfluss gehalten, gründlich gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 500 ml 10%ige HCl wurden langsam unter Rühren zugegeben. [ANMERKUNG: Die Et2O-Schicht schien dadurch eine rötliche Färbung anzunehmen. Ich denke, die Reinheit des Endprodukts wäre höher, wenn das Reaktionsgemisch zuerst auf Eis gegossen und dann angesäuert würde].
Nachdem das Sprudeln zum Stillstand gekommen war, wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit NaCl versetzt und anschließend mit Et2O extrahiert [ANMERKUNG: Ich glaube, dass in dieser wässrigen Schicht eine Menge Produkte zurückgeblieben sind; sie war auch nach der Zugabe von NaCl und der Extraktion mit Et2O noch sehr orange (die einen helleren Orangeton hatte als die wässrige Schicht!)]. Die vereinigten Et2O-Schichten wurden mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Et2O und eine kleine Menge Toluol wurden eingedampft, um 42 g rohes Phenyl-2-propanon als klares orangefarbenes Öl zu erhalten. DurchVakuumdestillation dieses Öls wurde reines Phenyl-2-Propanon gewonnen (bp 91-96 °C bei 11 mm Hg).
Ausrüstung und Glasgeräte.
1000 ml Dreihals-Rundkolben;Wasser- und Eis-Salz-Bad (-10 °C);
Magnetrührer;
Destillationsapparat;
Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
Laborthermometer (0 °C bis 100 °C) mit Kolbenadapter;
Rückflusskühler;
Wasserstrahl-Absauger;
500 ml Tropftrichter;
100 ml x2 und 200 ml x2 Erlenmeyerkolben mit Deckel;
200 ml; 500 ml; 100 ml x2 Bechergläser;
1 L Scheidetrichter.
Reagenzien.
Benzylchlorid 127 g;Diethylether (Et2O) 350 ml;
Magnesium (Mg) 27 g;
Acetonitril (CH3CN) 62 g;
HCl 500 ml 10% wässrig;
Natriumchlorid (NaCl) 50 g;
Wasserfreies Magnesiumsulfat (MgSO4) 50 g;
Jodkristallpaar.
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