Synthese von Nitrazepam und 2-Amino-5-nitrobenzophenon

[G.Patton]

Einführung

In dieser Methode wird die Möglichkeit der Synthese von Nitrazepam und 2-Amino-5-nitrobenzophenon (auch bekannt als Mogadon; 7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on) vorgestellt. Es gibt zwei verschiedene Wege zu 2-Amino-5-nitrobenzophenon, die unterschiedliche Ausgangsstoffe und Schwierigkeitsgrade haben. Der einfachste Weg [1] hat eine geringe Ausbeute, kommt aber ohne einige Manipulationen und Reagenzien aus. Ein anderer Weg erfordert einige Anstrengungen, aber man erhält eine gute Ausbeute. Der letzte Schritt der Synthese ist die Flash-Chromatographie, die für Chemiker mit geringen Kenntnissen im Untergrund sehr unbeliebt ist. Mit Hilfe der Anleitungen des BB-Forums können Sie jedoch den Dreh herausbekommen und diese Synthese erfolgreich abschließen.

Ausrüstung und Glaswaren.

• 3-L- und 1-L-Dreihals-Rundbodenkolben.
• Rückflusskühler.
• Konventioneller Trichter.
• Filterpapier.
• Tropftrichter.
• CaCl2-Trocknungsröhrchen x2.
• BeheizterMagnetrührer.
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte.
• Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet).
• Vakuumpumpe.
• Bechergläser 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Glasstab.
• 1 L Scheidetrichter.
• pH-Indikator-Streifen.
• 2 L Buchner-Kolben und Trichter.
• Rotationsverdampfer.
• Destillationsaufbau.
• Thermometer in Laborqualität (-10 - 250 °C).
• Säule mit 30 mm Durchmesser und 5 cm Höhe.
• Kieselgel (F254, Merck).
• Wasser-/Eisbad.
• Dean-Stark-Adapter/Kondensator.

Reagenzien.

• 138 g (1 Mol) 4-Nitroanilin.
• 352 g (2,5 Mol) Benzoylchlorid.
• 215 g (1,6 mol) Zinkchlorid (ZnCl2).
• ~2 L Destilliertes Wasser.
• 500 mL 75% (V/V) Schwefelsäure (H2SO4).
• Wässrige Ammoniaklösung (NH4OH).
• 1 L 20 %iges Natriumhydroxid (NaOH).
• Petrolether (+etwas Benzol).
• 1 L trockenes Pyridin [2].
• 740 mL Toluol [2].
• 350 mL Chloroform (CHCl3).
• 24 mL (314 mmol) Chloracetylchlorid.
• 200 mL Tetrahydrofuran (THF).
• 42 g (0,3 Molen) Hexamin (Hexamethylentetramin).
• 900 mL 96%iger Äthylalkohol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mol NH3) 25%ige Ammoniaklösung, Dichte 0,91 kg/L.
• 1 g Toluolsulfonsäurehydrat.
• 600 mL Dichlormethan (CH2Cl2).

Siedepunkt: 506,9 ± 60,0 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 226 - 229 °C;
Molekulargewicht: 281,27 g/mol;
Dichte: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 146-22-5.

Verfahren

2-Amino-5-nitrobenzophenon (2)
Methode 1 [Einfache Methode mit geringer Ausbeute]
Die direkte Kondensation von 138 g (1 Mol) 4-Nitroanilin (1), 352 g (2,5 Mol) Benzoylchlorid und 215 g (1.6 Mol) ZnCl2 bei 200 °C für 2 h mit Rückflusskühler, CaCl2-Trockenrohr auf diesem Kühler, Magnet-/Oberrührer und Thermometer (Rühren, Rückfluss, Feuchtigkeitsschutz); Hydrolyse nach Abkühlen auf r.t., dreimaliges Auswaschen mit kochendem Wasser (1 L) bei 120 °C im Scheidetrichter und Hydrolyse des braun-grauen Rückstandes mit 500 mL 75 % (V/V) Schwefelsäure im 3-L-Dreihalskolben mit Rückflusskühler und Thermometer für 40 Min. bei 140 °C (wichtig, sonst zersetzt sich Ihr Produkt, Konzentration, Zeit, Temperatur), nach Abkühlung auf r.t., teilweises Neutralisieren mit Ammoniak (NH4OH) auf pH 2 (!) ergibt einen Niederschlag, der aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (2) und Benzoesäure besteht. Dieser wird mit 1 l 20%iger NaOH in denselben dreihalsigen rb-Kolben 3 h lang gerührt und über einen Buchner-Kolben und Trichter saugfiltriert, dann im Scheidetrichter mit Wasser gewaschen (2 l) und im Rotationsverdampfer (Vakuum, 80 °C) getrocknet. Das Produkt (2) m.p. 145 °C oder kristallisiert aus Petrolether (+ etwas Benzol). Die Ausbeute beträgt nur 15% (berechnet auf Nitroanilin!), 36 g.

ANMERKUNG: Das in diesen Synthesen erwähnte Zinkchlorid muss frisch und wasserfrei sein, sonst funktioniert es nicht.

Methode 2 [Eine komplexere Methode mit hoher Ausbeute]

138 g (1 Mol) 4-Nitroanilin (1) in 1 L trockenem Pyridin in einem 3-Liter-Dreihalskolben mit Thermometer lösen und tropfenweise unter Eiskühlung - Innentemperatur unter 20 °C - 141 g (1,01 Mol) Benzoylchlorid über 2 h zugeben. 24 h bei 30 °C rühren und am Rotavap im Vakuum zur Trockne eindampfen. Das teure abdestillierte Pyridin zurückgewinnen! Der Rest wird in 1 L 40 °C warmem Wasser suspendiert und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen, um Pyridinreste zu entfernen. Die Masse wird in einem 2-Liter-Kolben in 500 mL Toluol suspendiert, eine Wasserfalle und ein Kühler werden angebracht, und das Gemisch wird destilliert, um jegliches Wasser zu entfernen, dann wird das Toluol im Vakuum abdestilliert (zurückgewonnen) und dann wird es bei 80 °C im Vakuum getrocknet und gewogen (den Kolben vorher und nachher wiegen). Die Ausbeute beträgt etwa 242 g N-Benzoyl-4-nitroanilin (2).

2-(Сhloracetamido)-5-nitrobenzophenon (3)
0,206 Mol (50 g) 2-Amino-5-nitrobenzophenon in 250 mL trockenem Chloroform in einem 1-Liter-Rundkolben mit Thermometer lösen, über 5 min. 24 mL (314 mmol) Chloracetylchlorid zugeben, 2 h bei 35 °C unter Feuchtigkeitsschutz (CaCl2-Röhrchen) rühren. Alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer abdampfen, weitere 100 mL Chloroform zum Rückstand geben und erneut bis zur völligen Trockenheit eindampfen.

7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (Nitrazepam) (4)
Das entstandene 2-(Chloracetamido)-5-nitrobenzophenon (3) wird in 200 mL THF aufgenommen, mit 42 g (0,3 Mol) Hexamin (Hexamethylentetramin), 900 mL 96%igem Alkohol und 220 mL (2,95 Mol NH3) 25%iger Ammoniaklösung, Dichte 0,91 kg/L in 3 L Dreihalskolben mit Thermometer und Rückflusskühler versetzt. 6 Stunden Rückfluss, alle flüchtigen Bestandteile eindampfen (Rest im Vakuum am Rotationsverdampfer), 240 mL Toluol und 1 g Toluolsulfonsäurehydrat zugeben und schütteln. Mit Dean-Stark-Adapter/Kondensator 90 Min. rückfliessen lassen, 150 mL heisses Wasser zugeben und über Nacht abkühlen lassen. Den braunen Feststoff abfiltrieren, zweimal mit 100 mL Wasser im Scheidetrichter waschen und in 400 mL Dichlormethan auflösen.