Einführung
Die hier vorgestellte Arbeit hat die Möglichkeit der Synthese von Clonazolam (auch bekannt als Clonitrazolam; 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin) aufgezeigt. Dieser Syntheseweg ermöglicht es, die Reaktion zu skalieren und die Reaktionsausbeute zu erhöhen. Es müssen keine schwierigen Labortechniken oder teure Glasgeräte verwendet werden. Allerdings muss man recht ungewöhnliche Reagenzien finden und vorsichtig mit ihnen umgehen.
Ausrüstung und Glaswaren.
- Birnförmige Rundbodenkolben 20 ml X2;
- TLC-Kit (optional);
- BeheizterMagnetrührer;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet);
- Pasteurpipetten;
- Wasserstrahl-Absauger (optional);
- Buchner-Kolben und Trichter (oder kleiner Schott-Filter);
- Konventioneller Trichter;
- Filterpapier;
- Rückflusskühler (klein);
- Bechergläser 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Glasstab;
- Messzylinder für 10 ml und 100 ml;
- Scheidetrichter 50 ml X2;
- Rotationsverdampfer (optional);
- Wasser-/Ölbad.
Reagenzien:
- 2-Amino-2′-chloro-5-nitrobenzophenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-Chlor-1,1,1-triethoxyethan 1,38 g, 6,9 mmol;
- Eisessig 378 mkL;
- Toluol 5 mkL;
- Natriumbicarbonat (Na2CO3) ~50 g;
- Wasserfreies Magnesiumsulfat (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 mL;
- Natriumjodid (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Dichlormethan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Destilliertes Wasser, ~1 L;
- Natriumthiosulfat (Na2S2O3) 2 g;
- Ethanol (EtOH) 60 mL;
- Natriumazid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Ethylacetat (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahydrofuran 30 mL;
- Triphenylphosphin 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexan ~100 mL;
- Acetylhydrazin (Acethydrazid), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Methanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-Butyl-Methylether ~50 mL.
Schmelzpunkt: 229 °C - 231 °C;
Molekulargewicht: 353,77 g/mol;
Dichte: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 33887-02-4.
Verfahren
5-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinEin Gemisch aus 2-Amino-2′-chlor-5-nitrobenzophenon (1,66 g, 6 mmol), 2-Chlor-1,1,1-triethoxyethan (1,38 g, 6,9 mmol), Eisessig (360 μL) und Toluol (5 mL) wurde 6 Stunden lang in einem 20-ml-Birnenrundkolben unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um ein braunes Öl zu erhalten, das in Aceton (60 mL) gelöst wurde.
Natriumiodid (1,35 g, 9 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser (das eine geringe Menge Natriumthiosulfat enthält) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). DasLösungsmittel wurde entfernt und es entstand ein braunes Öl (2,62 g).
Dieses wurde in Ethanol (60 mL) gelöst und Natriumazid (780 mg, 12 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Dieorganische Schicht wurde gesammelt und eingedampft, um ein braunes Öl (2,36 g) zu erhalten, das in Tetrahydrofuran (30 mL) gelöst wurde.
Wasser (600 μL) und Triphenylphosphin (1,89 g, 2,4 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein braunes Öl (3,76 g) erhalten wurde. Ein Teil davon (960 mg) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, 2 mm; Hexan/Ethylacetat, 7/3) gereinigt und ergab ein hellgelbes Pulver (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Clonazolam)
Eine Lösung von 5-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), Acetylhydrazin (Acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) und Eisessig (18 μL) in Methanol (3 mL) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung von 5-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), Acetylhydrazin (Acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) und Eisessig (18 μL) in Methanol (3 mL) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Methyl-tert.-butylether trituriert, um ein gelbes Pulver (99 mg) zu erhalten. Dieses wurde 10 Minuten lang unter vermindertem Druck erhitzt (Sandbad bei 225 °C), um ein gelbes Pulver zu erhalten. Dieses wurde durch präparative TLC (Kieselgel, 2 mm; Ethylacetat/Methanol, 9/1) gereinigt und mit tert-Butylmethylether verrieben, um einen fast farblosen Feststoff (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) zu erhalten, m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
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