Einführung
Bupropion, das unter den Namen Wellbutrin (mit verzögerter, sofortiger oder verlängerter Wirkstofffreisetzung) und Zyban verkauft wird und auch als Amfebutamon bekannt ist, ist ein Cathinon-Medikament, das zur Behandlung von depressiven Störungen und zur Raucherentwöhnung eingesetzt wird. Bupropion ist auch off-label für saisonale affektive Störung und ADHS verwendet. Bupropion wird auch in der Freizeit wegen seiner delirantischen und stimulierenden Wirkung eingenommen. Es ist ein Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) und ein Antagonist des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Möglicherweise übt es seine delirantähnlichen Wirkungen durch Antagonismus der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren aus.
Dieses Handbuch stellt eine einfache Synthese dieser Substanz mit detaillierter Erklärung der einzelnen Schritte der Methode dar. Diese Methode erfordert nicht viele Chemikalien, Glasgeräte und Fertigkeiten und hat eine recht gute Ausbeute. Am Ende dieses Themas finden Sie auch ein Video-Tutorial zur Synthese.
Bupropion ist ein Molekül der Cathinon-Klasse mit einem substituierten Chloratom am R3 des Phenylrings und einem tert-Btylamin an der Aminogruppe. Cathinone sind eine Unterkategorie der Amphetamine, die die Amphetamin-Kernstruktur eines Phenylrings, der über eine Ethylkette an eine Aminogruppe (NH2) gebunden ist, und eine zusätzliche Methylsubstitution an Rα aufweisen. Bupropion und andere Cathinone unterscheiden sich durch ihre Ketonsubstitution am Beta-Kohlenstoff des Amphetaminskeletts, das heißt, sie sind β-Keto-Amphetamine.
Schwierigkeitsgrad: 4/10Dieses Handbuch stellt eine einfache Synthese dieser Substanz mit detaillierter Erklärung der einzelnen Schritte der Methode dar. Diese Methode erfordert nicht viele Chemikalien, Glasgeräte und Fertigkeiten und hat eine recht gute Ausbeute. Am Ende dieses Themas finden Sie auch ein Video-Tutorial zur Synthese.
Bupropion ist ein Molekül der Cathinon-Klasse mit einem substituierten Chloratom am R3 des Phenylrings und einem tert-Btylamin an der Aminogruppe. Cathinone sind eine Unterkategorie der Amphetamine, die die Amphetamin-Kernstruktur eines Phenylrings, der über eine Ethylkette an eine Aminogruppe (NH2) gebunden ist, und eine zusätzliche Methylsubstitution an Rα aufweisen. Bupropion und andere Cathinone unterscheiden sich durch ihre Ketonsubstitution am Beta-Kohlenstoff des Amphetaminskeletts, das heißt, sie sind β-Keto-Amphetamine.
Ausrüstung und Glaswaren.
- 50-mL-Rundbodenkolben (RBF);
- Magnetrührer mit Heizung;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- 50 mL Druckausgleichstropftrichter;
- Wasserbad mit Eis;
- Rotovap-Maschine;
- Vakuumquelle;
- Trichter;
- 250 oder 500 mL Scheidetrichter;
- Buchner-Kolben und Trichter [für kleine Mengen kann ein Schott-Filter verwendet werden];
- Laborwaage (0,01-100 g ist geeignet) [hängt von der Synthesemenge ab];
- Thermometer in Laborqualität (10°C bis 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Bechergläser;
- 250 mL x2 Erlenmeyerkolben;
- Filterpapier;
- pH-Indikatorpapier;
- Pasteurpipette (Medium);
- Glasstab und Spatel;
Reagenzien.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Chlorpropiophenon (1);
- 5,0 mL Dichlormethan (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Bromlösung (Br2) in Dichlormethan;
- 5 mL t-Butylamin;
- 5 mL N-Methylpyrrolidinon (NMP);
- ~250 mL destilliertes Wasser;
- 75 mL Diethylether (oder Petroleumether);
- ~100 g Kaliumcarbonat wasserfrei (K2CO3) [oder MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Salzsäure konz. (HCl:Isopropylalkohol 20:100 v:v) Lösung;
Bupropionhydrochlorid [2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-on-Hydrochlorid]
Siedepunkt: 334,8 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 233-234°C;
Molekulargewicht: 276,2 g/mol;
Dichte: N/D;
CAS-Nummer: 31677-93-7 [34911-55-2 freie Base].
Verfahren
3'-Chlorpropiophenon (1) zu 2-Brom-3'-chlorpropiophenon (2)
1,0 g (5,9 mmol) 3'-Chlorpropiophenon (1) in einen 50-mL-Rundkolben (RBF) geben, 5,0 mL Dichlormethan (CH2Cl2) und einen Magnetrührer hinzufügen und rühren, bis der Feststoff gelöst ist. Den Kolben in den Abzug spannen und einen 50-mL-Tropftrichter zum Druckausgleich anbringen. Man gibt 6,0 mL (6,0 mmol) einer 1,0 M Lösung von Br2 in CH2Cl2 in den Trichter und gibt einige Tropfen in das RBF. Wenn die Reaktion nicht sofort einsetzt (erkennbar am Verschwinden der Farbe des Broms), erwärme den Kolben kurz mit der Hand oder einem Warmwasserbad. Sobald die Reaktion einsetzt, verschwindet die Farbe des Broms rasch, und der RBF sollte in ein Eisbad gestellt werden. Die Bromlösung kann nun unter Rühren tröpfchenweise in den Kolben gegeben werden; geben Sie die Bromlösung gerade so schnell zu, dass die Farbe des Broms verschwunden ist, bevor der nächste Tropfen zugegeben wird. Nachdem das gesamte Brom zugegeben wurde, entfernt man den Tropftrichter und setzt einen einfachen Destillationsapparat oder eine Rotovap-Maschine ein. Destillieren Sie das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, indem Sie das gerührte RBF in ein erhitztes (55-60°С) Wasserbad stellen. Wenn das gesamte Dichlormethan abdestilliert ist (aufgrund von Verdunstungsverlusten werden etwas weniger als 10 ml aufgefangen) und die Temperatur des Destillats 40 °С (den Durchfluss des Dichlormethans) erreicht hat, wird die Destillationsapparatur entfernt.
1,0 g (5,9 mmol) 3'-Chlorpropiophenon (1) in einen 50-mL-Rundkolben (RBF) geben, 5,0 mL Dichlormethan (CH2Cl2) und einen Magnetrührer hinzufügen und rühren, bis der Feststoff gelöst ist. Den Kolben in den Abzug spannen und einen 50-mL-Tropftrichter zum Druckausgleich anbringen. Man gibt 6,0 mL (6,0 mmol) einer 1,0 M Lösung von Br2 in CH2Cl2 in den Trichter und gibt einige Tropfen in das RBF. Wenn die Reaktion nicht sofort einsetzt (erkennbar am Verschwinden der Farbe des Broms), erwärme den Kolben kurz mit der Hand oder einem Warmwasserbad. Sobald die Reaktion einsetzt, verschwindet die Farbe des Broms rasch, und der RBF sollte in ein Eisbad gestellt werden. Die Bromlösung kann nun unter Rühren tröpfchenweise in den Kolben gegeben werden; geben Sie die Bromlösung gerade so schnell zu, dass die Farbe des Broms verschwunden ist, bevor der nächste Tropfen zugegeben wird. Nachdem das gesamte Brom zugegeben wurde, entfernt man den Tropftrichter und setzt einen einfachen Destillationsapparat oder eine Rotovap-Maschine ein. Destillieren Sie das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, indem Sie das gerührte RBF in ein erhitztes (55-60°С) Wasserbad stellen. Wenn das gesamte Dichlormethan abdestilliert ist (aufgrund von Verdunstungsverlusten werden etwas weniger als 10 ml aufgefangen) und die Temperatur des Destillats 40 °С (den Durchfluss des Dichlormethans) erreicht hat, wird die Destillationsapparatur entfernt.
2-Brom-3'-chlorpropiophenon (2) zu Bupropion freie Base (3)
Die kleine Menge an dichter Flüssigkeit, die in diesem Stadium im Kolben verbleibt, ist 2-Brom-3'-chlorpropiophenon (2), das ein mildes Tränenmittel ist (siehe Vorsichtsmaßnahmen oben). Mit Hilfe eines Trichters gibt man 10 ml einer 50:50-Mischung aus t-Butylamin und N-Methylpyrrolidinon (NMP) in den Kolben und erhitzt den Kolben (ohne Stopfen) im Wasserbad bei 55-60°С unter Rühren für 10 Minuten. Der Kolben enthält nun (3), die freie Grundform von Bupropion. [Obwohl der größte Teil des Tränensaftes (2) bei der Bildung von (3) verbraucht worden ist, sollte man unter der Haube weiterarbeiten.] Im Kolben befinden sich neben (3) noch zwei weitere Stoffe: das überschüssige t-Butylamin und das Lösungsmittel NMP. Alle drei Stoffe sind in Ether löslich, die beiden letztgenannten jedoch auch in Wasser, während (3) als freie Base nicht löslich ist. Wir werden diese Löslichkeitsunterschiede ausnutzen, um unser Produkt in reiner Form zu isolieren. Man überführt den Inhalt des Kolbens in einen Scheidetrichter, gibt 25 ml destilliertes Wasser hinzu und extrahiert das Gemisch dreimal mit 25 ml Ether (oder Petrolether), wobei man die Ether-Extrakte in einem Becherglas auffängt und vereinigt. Denken Sie daran, den Scheidetrichter bei jeder Extraktion gut zu schütteln und zu warten, bis sich die Schichten vollständig getrennt haben. [Die Etherschicht(en) liegt/liegen oben und enthält/enthalten das Produkt (3), während sich die wässrige Schicht unten befindet. Die wässrige Schicht enthält das NMP-Lösungsmittel und überschüssiges t-Butylamin; verwerfen Sie diese Schicht, spülen Sie den Trichter mit destilliertem Wasser aus und geben Sie die kombinierten Ether-Extrakte zurück in den Scheidetrichter. Die Etherlösung wird fünfmal mit 25 mL Wasser geschüttelt, wobei sich die Schichten jedes Mal trennen und die Wasserschicht anschließend verworfen wird. Überführen Sie die Etherlösung in einen sauberen, trockenen Erlenmeyerkolben und entfernen Sie das restliche Wasser, indem Sie es im Becherglas mit wasserfreiem K2CO3 (oder MgSO4, Na2SO4) umrühren. Sie sollten so lange K2CO3 hinzufügen, bis das neue Material frei im Lösungsmittel schwimmt, ohne zu verklumpen. Durchschnittliche Ausbeute 75-85%.
Die kleine Menge an dichter Flüssigkeit, die in diesem Stadium im Kolben verbleibt, ist 2-Brom-3'-chlorpropiophenon (2), das ein mildes Tränenmittel ist (siehe Vorsichtsmaßnahmen oben). Mit Hilfe eines Trichters gibt man 10 ml einer 50:50-Mischung aus t-Butylamin und N-Methylpyrrolidinon (NMP) in den Kolben und erhitzt den Kolben (ohne Stopfen) im Wasserbad bei 55-60°С unter Rühren für 10 Minuten. Der Kolben enthält nun (3), die freie Grundform von Bupropion. [Obwohl der größte Teil des Tränensaftes (2) bei der Bildung von (3) verbraucht worden ist, sollte man unter der Haube weiterarbeiten.] Im Kolben befinden sich neben (3) noch zwei weitere Stoffe: das überschüssige t-Butylamin und das Lösungsmittel NMP. Alle drei Stoffe sind in Ether löslich, die beiden letztgenannten jedoch auch in Wasser, während (3) als freie Base nicht löslich ist. Wir werden diese Löslichkeitsunterschiede ausnutzen, um unser Produkt in reiner Form zu isolieren. Man überführt den Inhalt des Kolbens in einen Scheidetrichter, gibt 25 ml destilliertes Wasser hinzu und extrahiert das Gemisch dreimal mit 25 ml Ether (oder Petrolether), wobei man die Ether-Extrakte in einem Becherglas auffängt und vereinigt. Denken Sie daran, den Scheidetrichter bei jeder Extraktion gut zu schütteln und zu warten, bis sich die Schichten vollständig getrennt haben. [Die Etherschicht(en) liegt/liegen oben und enthält/enthalten das Produkt (3), während sich die wässrige Schicht unten befindet. Die wässrige Schicht enthält das NMP-Lösungsmittel und überschüssiges t-Butylamin; verwerfen Sie diese Schicht, spülen Sie den Trichter mit destilliertem Wasser aus und geben Sie die kombinierten Ether-Extrakte zurück in den Scheidetrichter. Die Etherlösung wird fünfmal mit 25 mL Wasser geschüttelt, wobei sich die Schichten jedes Mal trennen und die Wasserschicht anschließend verworfen wird. Überführen Sie die Etherlösung in einen sauberen, trockenen Erlenmeyerkolben und entfernen Sie das restliche Wasser, indem Sie es im Becherglas mit wasserfreiem K2CO3 (oder MgSO4, Na2SO4) umrühren. Sie sollten so lange K2CO3 hinzufügen, bis das neue Material frei im Lösungsmittel schwimmt, ohne zu verklumpen. Durchschnittliche Ausbeute 75-85%.
Freie Base von Bupropion (3) zu Bupropionhydrochlorid (4)
Zu diesem Zeitpunkt enthält Ihr Becherglas eine Lösung der freien Base von Bupropion (3) in Ether. Wie die meisten Amine ist auch die freie Base dieser Verbindung in Ether löslich und in Wasser unlöslich. Reagiert (3) jedoch mit einer Säure, so bildet sie ein Salz, das entgegengesetzte Löslichkeitseigenschaften aufweist, d. h. unlöslich in Ether, aber löslich in Wasser ist. Die meisten Arzneimittel sind Amine wie Bupropion, und sie werden fast immer in ihrer Salzform, in der Regel als Chlorid, vermarktet und verabreicht. Einer alten Konvention folgend, werden Aminchloride in der Pharmazie und Medizin als "Hydrochlorid" bezeichnet: z. B. Morphinhydrochlorid, Fluoxetin (Prozac) Hydrochlorid. Wir werden das Hydrochloridsalz in einem Lösungsmittelgemisch bilden, das hauptsächlich aus Ether besteht, so dass es in kristalliner Form ausfällt. Dekantieren Sie die Etherlösung durch einen Trichter, der locker mit Baumwolle verschlossen ist, in ein trockenes, im Eisbad gekühltes Becherglas. Das zurückbleibende weiße Pulver ist das Trockenmittel K2CO3. Rühren Sie dieses Pulver mit so viel frischem Äther um, dass es bedeckt ist, lassen Sie es sich absetzen und dekantieren Sie den Äther durch denselben mit Baumwolle verschlossenen Trichter (oder verwenden Sie einfaches Filterpapier) in das Becherglas im Eisbad. Anschließend kannst du den Wattepfropfen und das K2CO3-Trockenmittel entsorgen. Geben Sie mit einer Pasteurpipette eine 20:100 v:v-Lösung von konz. HCl:Isopropylalkohol tropfenweise unter manuellem Rühren in die gekühlte Etherlösung, bis der Inhalt des Becherglases bis zum pH-Papier sauer ist. Der pH-Wert wird durch Berühren eines mit der Lösung befeuchteten Rührstabs mit einem kleinen Stück pH-Papier, das mit Wasser befeuchtet ist, geprüft. Etwa auf halbem Weg zum Äquivalenzpunkt beginnen sich im Becherglas funkelnde weiße Kristalle von Bupropionhydrochlorid (4) zu bilden. Wenn der pH-Wert des Becherglases < 3 ist, wurde genügend Säure zugegeben. Decken Sie das Becherglas locker mit einem Uhrglas ab und lassen Sie es 5-10 Minuten lang im Eisbad gründlich abkühlen. Sammle die Kristalle durch sanfte Vakuumfiltration, wasche sie zweimal mit kleinen Portionen Ether und lasse sie an der Luft trocknen. [Bei der Vakuumfiltration darf kein schneller Luftstrom durch die Kristalle gepresst werden, da sie sich sonst statisch aufladen und bei Annäherung mit einem Spatel wie mexikanische Springbohnen auf dem Tisch herumspringen können.
Video-Anleitung zur Synthese
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