I forbindelse med stofmisbrug, som er et stort problem for folkesundheden, er det vigtigt at udforske neurovidenskaben bag afhængighed og omsætte denne indsigt til klinisk praksis. Denne tilgang er afgørende, da SUD er dybt forankret i den grundlæggende biologiske trang til at søge nydelse og undgå skade.
Denne artikel undersøger det neurovidenskabelige perspektiv på, hvordan stoffer som alkohol, cannabis og andre påvirker hjernens belønningssystem og udløser en kaskade af neuroadaptationer, der bidrager til udviklingen af afhængighed.
Mens vi fokuserer på stofafhængighed i denne artikel, gælder principperne for andre afhængighedsforstyrrelser, såsom patologisk spil og internetafhængighedsforstyrrelse.
NEUROVIDENSKAB OM GLÆDE OG SMERTE
Som alle bevidste væsener har mennesker udviklet sig inden for deres psykologiske rammer til i sagens natur at søge mod positive stimuli og undgå negative, en tendens, der er dybt struktureret til at afværge smerte og forfølge nydelse.
Denne instinktive og arvelige stræben efter nydelse stemmer overens med Freuds nydelsesprincip, som er en hjørnesten i psykoanalytisk teori.
Nydelsesprincippet går ud på, at den grundlæggende menneskelige drift til at søge nydelse og undgå smerte er en ubevidst kraft, der vedvarende påvirker adfærden. Freud hævdede, at dette princip er virksomt i hele individets levetid, idet det subtilt styrer handlinger og former subjektive oplevelser.
Nydelsesdriften anses for at være en primær motivator i udviklingen af menneskelig adfærd og udøver en betydelig indflydelse på individers valg og handlinger i jagten på hedonisk tilfredsstillelse.
Denne adaptive adfærd, som er afgørende for overlevelse, disponerer også individer for risikoen for afhængighed. På tværs af arter er reaktionen på belønnende stimuli (som mad og *****) og aversive stimuli (som smerte og trusler) bemærkelsesværdigt bevaret.
Med hensyn til smerte- og belønningsdynamik stemmer nydelsens princip overens med modstanderprocesteorien (OPT) om følelser. Denne teori antyder, at hedonisk tone er resultatet af værdimæssigt modsatte belønnings- og aversionsprocesser, der regulerer følelsesmæssig og motivationel homeostase. Ifølge OPT kan gentagen aktivering af en proces føre til en dæmpning af den og en samtidig intensivering af modstanderprocessen.
Dette koncept er centralt i den neurobiologiske model for afhængighed, som Koob og hans kolleger har foreslået, og som understreger det komplicerede samspil mellem belønnings- og stresssystemerne i hjernen, som vi vil komme ind på senere.
Denne artikel undersøger det neurovidenskabelige perspektiv på, hvordan stoffer som alkohol, cannabis og andre påvirker hjernens belønningssystem og udløser en kaskade af neuroadaptationer, der bidrager til udviklingen af afhængighed.
Mens vi fokuserer på stofafhængighed i denne artikel, gælder principperne for andre afhængighedsforstyrrelser, såsom patologisk spil og internetafhængighedsforstyrrelse.
NEUROVIDENSKAB OM GLÆDE OG SMERTE
Som alle bevidste væsener har mennesker udviklet sig inden for deres psykologiske rammer til i sagens natur at søge mod positive stimuli og undgå negative, en tendens, der er dybt struktureret til at afværge smerte og forfølge nydelse.
Denne instinktive og arvelige stræben efter nydelse stemmer overens med Freuds nydelsesprincip, som er en hjørnesten i psykoanalytisk teori.
Nydelsesprincippet går ud på, at den grundlæggende menneskelige drift til at søge nydelse og undgå smerte er en ubevidst kraft, der vedvarende påvirker adfærden. Freud hævdede, at dette princip er virksomt i hele individets levetid, idet det subtilt styrer handlinger og former subjektive oplevelser.
Nydelsesdriften anses for at være en primær motivator i udviklingen af menneskelig adfærd og udøver en betydelig indflydelse på individers valg og handlinger i jagten på hedonisk tilfredsstillelse.
Denne adaptive adfærd, som er afgørende for overlevelse, disponerer også individer for risikoen for afhængighed. På tværs af arter er reaktionen på belønnende stimuli (som mad og *****) og aversive stimuli (som smerte og trusler) bemærkelsesværdigt bevaret.
Med hensyn til smerte- og belønningsdynamik stemmer nydelsens princip overens med modstanderprocesteorien (OPT) om følelser. Denne teori antyder, at hedonisk tone er resultatet af værdimæssigt modsatte belønnings- og aversionsprocesser, der regulerer følelsesmæssig og motivationel homeostase. Ifølge OPT kan gentagen aktivering af en proces føre til en dæmpning af den og en samtidig intensivering af modstanderprocessen.
Dette koncept er centralt i den neurobiologiske model for afhængighed, som Koob og hans kolleger har foreslået, og som understreger det komplicerede samspil mellem belønnings- og stresssystemerne i hjernen, som vi vil komme ind på senere.
Modellen foreslår afhængighed som en forstyrrelse af hedonisk homeostase, hvor den kroniske stræben efter nydelse via stofbrug paradoksalt nok resulterer i øget stress og mindsket belønningsfølsomhed. Denne dysregulering fremmer tvangsmæssig stofsøgende adfærd og en udfordrende afhængighedscyklus, der formidles af hjernens belønningsveje, herunder dopamin-neurotransmittersystemer. Disse veje, der ændres af misbrugsstoffer, driver den overdrevne stræben efter nydelse og forsømmelse af potentiel skade. Menneskelig innovation har ført til udvinding og forædling af stoffer, der er mere overbevisende end naturlige belønninger.
Alkoholiske drikke med høj styrke, cigaretter og teknologisk avancerede drug delivery-systemer, som f.eks. sprøjter og vaping-enheder, giver potente stimuli, der kan overmande hjernens belønningssystem.
Derudover har moderne kemi introduceret nye, meget potente psykoaktive stoffer, herunder syntetiske opioider og cannabinoider, som kan påvirke belønningsvejene mere robust end nogensinde før, hvilket øger risikoen for afhængighed betydeligt.
Almindelige stoffer, der fører til SUD, omfatter alkohol, tobak, koffein, cannabis, metamfetamin, heroin og kokain.
Tilgængeligheden af stærkt vanedannende stoffer kombineret med visse miljøfaktorer (f.eks. stress og påvirkning fra jævnaldrende) og individuelle sårbarheder (herunder psykiske lidelser, kroniske smerter, genetisk disposition, alder og køn) har stor indflydelse på sandsynligheden for stofeksperimenter og udvikling af SUD.
TERMER OG DEFINITIONER
Der er udviklet forskellige definitioner af stofrelaterede lidelser, som afspejler fremskridt i vores forståelse af afhængighed og dens kompleksitet. Stofafhængighed, almindeligvis kendt som narkomani, er en kronisk tilbagevendende lidelse, der er kendetegnet ved tvangsmæssig søgning efter stoffer, tab af kontrol over indtaget og abstinenssymptomer ved ophør.
Klassificeret som en kronisk sygdom påvirker narkomani en betydelig del af befolkningen.Det er forbundet med adskillige sekundære sundhedsproblemer, samfundsmæssige udfordringer og et fald i arbejdsmoral, som alle medfører betydelige samfundsmæssige omkostninger.
National Institute on Drug ***** (NIDA) beskriver afhængighed som ...
Alkoholiske drikke med høj styrke, cigaretter og teknologisk avancerede drug delivery-systemer, som f.eks. sprøjter og vaping-enheder, giver potente stimuli, der kan overmande hjernens belønningssystem.
Derudover har moderne kemi introduceret nye, meget potente psykoaktive stoffer, herunder syntetiske opioider og cannabinoider, som kan påvirke belønningsvejene mere robust end nogensinde før, hvilket øger risikoen for afhængighed betydeligt.
Almindelige stoffer, der fører til SUD, omfatter alkohol, tobak, koffein, cannabis, metamfetamin, heroin og kokain.
Tilgængeligheden af stærkt vanedannende stoffer kombineret med visse miljøfaktorer (f.eks. stress og påvirkning fra jævnaldrende) og individuelle sårbarheder (herunder psykiske lidelser, kroniske smerter, genetisk disposition, alder og køn) har stor indflydelse på sandsynligheden for stofeksperimenter og udvikling af SUD.
TERMER OG DEFINITIONER
Der er udviklet forskellige definitioner af stofrelaterede lidelser, som afspejler fremskridt i vores forståelse af afhængighed og dens kompleksitet. Stofafhængighed, almindeligvis kendt som narkomani, er en kronisk tilbagevendende lidelse, der er kendetegnet ved tvangsmæssig søgning efter stoffer, tab af kontrol over indtaget og abstinenssymptomer ved ophør.
Klassificeret som en kronisk sygdom påvirker narkomani en betydelig del af befolkningen.Det er forbundet med adskillige sekundære sundhedsproblemer, samfundsmæssige udfordringer og et fald i arbejdsmoral, som alle medfører betydelige samfundsmæssige omkostninger.
National Institute on Drug ***** (NIDA) beskriver afhængighed som ...
Ud fra et diagnostisk perspektiv er begrebet afhængighed nu omfattet af begrebet stofbrugsforstyrrelser. Klassifikationerne af misbrug og afhængighed i DSM-IV var tænkt som beslægtede, men forskellige kliniske syndromer.
Misbrug blev defineret som et uhensigtsmæssigt brugsmønster, der fører til klinisk signifikant svækkelse eller lidelse over en periode på 12 måneder. Afhængighed blev defineret som fortsat brug af stoffer på trods af adfærdsmæssig svækkelse eller lidelse i den samme 12-måneders periode. I 2013 kombinerede DSM-5 det, der tidligere blev opfattet som to separate og hierarkiske lidelser (stofmisbrug og stofafhængighed), til én konstruktion, der definerer stofbrugslidelser på en skala fra mild til moderat til alvorlig, hvor afhængighedens sværhedsgrad afhænger af, hvor mange af de etablerede kriterier, der er gældende.
DSM-5 beskriver stofbrugsforstyrrelser (SUD) som en kronisk tilbagevendende neuropsykiatrisk lidelse med tre kernekarakteristika .
Misbrug blev defineret som et uhensigtsmæssigt brugsmønster, der fører til klinisk signifikant svækkelse eller lidelse over en periode på 12 måneder. Afhængighed blev defineret som fortsat brug af stoffer på trods af adfærdsmæssig svækkelse eller lidelse i den samme 12-måneders periode. I 2013 kombinerede DSM-5 det, der tidligere blev opfattet som to separate og hierarkiske lidelser (stofmisbrug og stofafhængighed), til én konstruktion, der definerer stofbrugslidelser på en skala fra mild til moderat til alvorlig, hvor afhængighedens sværhedsgrad afhænger af, hvor mange af de etablerede kriterier, der er gældende.
DSM-5 beskriver stofbrugsforstyrrelser (SUD) som en kronisk tilbagevendende neuropsykiatrisk lidelse med tre kernekarakteristika .
- Tvangsmæssig søgning og indtagelse af stoffer
- Tab af kontrol og trang til at begrænse indtaget
- Fremkomst af negative følelsesmæssige tilstande (f.eks. dysfori, angst og irritabilitet) og stress
Et problematisk mønster af stofbrug, der fører til klinisk signifikant svækkelse eller lidelse, som manifesteret ved mindst to af følgende, der forekommer inden for en 12-måneders periode.
- Stoffet tages ofte i større mængder eller over en længere periode, end det var hensigten.
- Der er et vedvarende ønske om eller mislykkede forsøg på at skære ned på eller kontrollere brugen af stoffet.
- Der bruges meget tid på aktiviteter, der er nødvendige for at få fat i stoffet, bruge stoffet eller komme sig over dets virkninger.
- Craving, eller et stærkt ønske om eller trang til at bruge stoffet.
- Tilbagevendende brug af stoffet resulterer i manglende opfyldelse af vigtige rolleforpligtelser på arbejdet, i skolen eller i hjemmet.
- Fortsat brug af stoffet på trods af vedvarende eller tilbagevendende sociale eller interpersonelle problemer, der er forårsaget eller forværret af stoffets virkninger.
- Vigtige sociale, erhvervsmæssige eller rekreative aktiviteter opgives eller reduceres på grund af brug af stoffet.
- Tilbagevendende brug af stoffet i situationer, hvor det er fysisk farligt.
- Brug af stoffet fortsættes på trods af viden om, at man har et vedvarende eller tilbagevendende fysisk eller psykisk problem, som sandsynligvis er forårsaget eller forværret af stoffet.
- Tolerance, som defineret ved et af følgende:
-et behov for markant øgede mængder af stoffet for at opnå forgiftning eller ønsket effekt.
- markant nedsat effekt ved fortsat brug af samme mængde af stoffet. - Abstinenser, som manifesterer sig ved et af følgende:
- det karakteristiske abstinenssyndrom for stoffet.
- stoffet (eller et nært beslægtet stof) tages for at lindre eller undgå abstinenssymptomer.
For at forstå de mekanismer, der ligger til grund for afhængighed, er det vigtigt at udforske begrebet belønningskaskade, da afhængighed, som grundlæggende er en betinget adfærd, afhænger af processen med belønningskonsolidering. Uden den forstærkning, som belønninger giver, ville den indlærte adfærd, der kendetegner afhængighed, ikke få fodfæste. Den neurovidenskabelige forståelse af afhængighed er indviklet, og belønningskaskaden er en central komponent.
Belønningskaskaden
Dopamin (DA) er centralt for de belønningsmekanismer, der udløses af misbrugsstoffer, da alle stoffer, der er kendt for deres afhængighedsskabende potentiale, har vist sig at øge niveauet af DA i hjernen.
Den mesolimbiske dopaminvej, der strækker sig fra det ventrale tegmentale område (VTA ) i mellemhjernen til forhjerneområder som Nucleus Accumbens (NAc ), amygdala og den mediale præfrontale cortex (mPFC), er den afgørende komponent i hjernens belønnings- og forstærkningssystem. Disse stoffer påvirker i første omgang DA-neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA). Den efterfølgende virkning af denne interaktion er frigivelse af DA i nucleus accumbens (NAc), en central region i hjernens belønningssystem.
Disse stoffers forhøjelse af DA er ikke ensartet, men varierer afhængigt af deres molekylære mål og de specifikke farmakologiske virkninger, de giver. Gentagen brug af afhængighedsskabende stoffer fører til betydelige neuroadaptationer på tværs af flere neurotransmittersystemer. Glutamaterge, GABAerge, opioiderge, endocannabinoide, kolinerge, serotonerge og noradrenerge systemer gennemgår ændringer, der påvirker hjernens affektive og hedoniske veje og dens aversive responskredsløb.
Den mesolimbiske dopaminvej, der strækker sig fra det ventrale tegmentale område (VTA ) i mellemhjernen til forhjerneområder som Nucleus Accumbens (NAc ), amygdala og den mediale præfrontale cortex (mPFC), er den afgørende komponent i hjernens belønnings- og forstærkningssystem. Disse stoffer påvirker i første omgang DA-neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA). Den efterfølgende virkning af denne interaktion er frigivelse af DA i nucleus accumbens (NAc), en central region i hjernens belønningssystem.
Disse stoffers forhøjelse af DA er ikke ensartet, men varierer afhængigt af deres molekylære mål og de specifikke farmakologiske virkninger, de giver. Gentagen brug af afhængighedsskabende stoffer fører til betydelige neuroadaptationer på tværs af flere neurotransmittersystemer. Glutamaterge, GABAerge, opioiderge, endocannabinoide, kolinerge, serotonerge og noradrenerge systemer gennemgår ændringer, der påvirker hjernens affektive og hedoniske veje og dens aversive responskredsløb.
Det endogene opioidsystem og dets virkninger
- Modulerer det mesolimbiske DA-system, tildeler belønninger hedoniske værdier og hjælper med at træffe be*****ninger.
- Opiater øger DA indirekte ved at hæmme GABAerge interneuroner i VTA.
- Mu-opioidreceptorer (MOR) på NAc-neuroner er forbundet med opioiders belønnende virkninger og analgesi.
- Delta-opioidreceptorer (DOR) er involveret i analgesi og angstdæmpning, og kappa-opioidreceptorer (KOR) er forbundet med dysforiske reaktioner i forbindelse med afhængighed.
Interaktionen mellem det endogene cannabinoide system (ECS)
- Modulerer neurotransmittersystemer som GABA, glutamat og DA i den mesolimbiske bane.
- CB1-receptoraktivering i kortikale glutamaterge afferenter hæmmer DA-frigivelse i NAc, hvilket påvirker belønningsadfærd.
- Cannabinoider virker forskelligt på GABA- og Glu-terminaler på grund af variationer i CB1-receptor-til-vesikel-forhold.
- Både CB1- og MOR-aktivering på GABA-neuroner kan stimulere DA-frigivelse ved at hæmme ACh, mens aktivering på ACh-interneuroner kan mindske DA-niveauerne i accumbens.
- Cannabinoider som 2-archidonoylglycerol (2-AG) kan hæmme substantia nigra GABA-A-neuroner, hvilket fører til en stigning i DA.
Glutamat og GABA
- DA-neuronernes aktivitet reguleres af lokale og langtrækkende glutamaterge (excitatoriske) og GABAerge (hæmmende) input fra flere hjerneområder, herunder den præfrontale og orbitofrontale cortex og den rostromediale tegmentale kerne.
- Glutamaterge input til dopamin (DA) neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA) og medium spiny neuroner (MSN'er) i nucleus accumbens (NAc) spiller en rolle i adfærdsmæssige tilpasninger forbundet med belønningsfølsomhed og vanedannelse, der er kendetegnende for afhængighed.
- Excitatorisk glutamat stimulerer NMDA-receptorer i interneuronen, hvilket resulterer i frigivelse af GABA.
- GABA hæmmer til gengæld frigivelsen af dopamin fra den mesolimbiske bane. Således fungerer den glutamaterge bane som en pause i den mesolimbiske dopaminbane.
- Det glutamatergiske system spiller en vigtig rolle i indlæring gennem NMDA-afhængige veje, hvilket i bund og grund forstærker de indlærte associationer mellem stofbrug og positiv forstærkning.
- Samtidig hæmmer det GABAergiske system transmission af aktionspotentialer, hvilket giver en modulerende balance, som kan forstyrres af afhængighedsskabende stoffer.
- Dette komplekse samspil er afgørende for vores bredere forståelse af afhængighed og vil blive udforsket mere detaljeret senere i denne artikel.
- Neuromodulerende input som noradrenalin, serotonin, acetylcholin, neuropeptider (oxytocin, neurotensin, orexin) og hormoner (insulin, leptin) påvirker også DA-neuronaktiviteten.
DOPAMINS ROLLE I INDLÆRING, ADFÆRD OG AFHÆNGIGHED
Dopamin (DA) er en af de ældste neurotransmittere og er central for afhængighedsfænomener og påvirker adfærd og kognition. I pattedyrhjernen udgør dopamin 80 % af catecholaminindholdet, hvilket betyder, at det er den dominerende neurotransmitter.
Dopamins tilstedeværelse og funktion er utroligt bevaret på tværs af dyreriget, hvilket tyder på dets grundlæggende rolle i livsprocesserne. Dopamins evolutionære rejse begyndte for omkring 600 millioner år siden, hvilket hænger sammen med fremkomsten af bevægelsesfrihed i flercellede organismer. Det arkitektoniske design af basalganglierne hos hvirveldyr er bemærkelsesværdigt. Det er kendetegnet ved dobbelte udgangsveje, som står i kontrast til den enkelte direkte vej, der findes hos enklere arter med mindre komplekse nervesystemer.
Fremkomsten af en sekundær eller indirekte vej hos hvirveldyr betyder et betydeligt evolutionært fremskridt . Denne indirekte vej er en integreret del af den nuancerede og præcise responsudvælgelse for højere kognitive processer. Denne udvikling af basalgangliernes indirekte vej menes at være grundlæggende for den sofistikerede kognition, der er observeret hos pattedyr, herunder mennesker, hvilket afspejler den komplicerede neurale udvikling gennem evolutionen.
Aksiomet "At tænke er at bevæge sig" understreger dopamins centrale rolle i at igangsætte og kontrollere bevægelse.
Dopamins tilstedeværelse og funktion er utroligt bevaret på tværs af dyreriget, hvilket tyder på dets grundlæggende rolle i livsprocesserne. Dopamins evolutionære rejse begyndte for omkring 600 millioner år siden, hvilket hænger sammen med fremkomsten af bevægelsesfrihed i flercellede organismer. Det arkitektoniske design af basalganglierne hos hvirveldyr er bemærkelsesværdigt. Det er kendetegnet ved dobbelte udgangsveje, som står i kontrast til den enkelte direkte vej, der findes hos enklere arter med mindre komplekse nervesystemer.
Fremkomsten af en sekundær eller indirekte vej hos hvirveldyr betyder et betydeligt evolutionært fremskridt . Denne indirekte vej er en integreret del af den nuancerede og præcise responsudvælgelse for højere kognitive processer. Denne udvikling af basalgangliernes indirekte vej menes at være grundlæggende for den sofistikerede kognition, der er observeret hos pattedyr, herunder mennesker, hvilket afspejler den komplicerede neurale udvikling gennem evolutionen.
Aksiomet "At tænke er at bevæge sig" understreger dopamins centrale rolle i at igangsætte og kontrollere bevægelse.
Strukturel organisering af DA-neuroner
Last edited: