Syntese af Prozac (Fluoxetin)

[G.Patton]

Introduktion

Fluoxetin er topsælgende lægemidler, der bruges til behandling af svær depression (MDD) og andre tilstande. Fluoxetin (også kendt som Prozac, Adofen og Sarafem; N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propan-1-amin) hører til klassen af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) i klassen af antidepressiva. På grund af disse stoffers succes og betydning har flere grupper været interesserede i at fremstille dem. Det er interessant at bemærke, at fluoxetin, på trods af at det er en chiral forbindelse, markedsføres som det racemiske HCl-salt. Undersøgelser har dog afsløret tegn på forskellige farmakologiske og farmakokinetiske egenskaber afhængigt af Fluoxetins enantiomer. Dette tyder på, at (S)-enantiomeren af fluoxetin er mere aktiv i hæmningen af serotonin end (R)-enantiomeren. Derudover er en af de vigtigste metabolitter af fluoxetin, norfluoxetin (demethyleret fluoxetin), betydeligt mere aktiv som hæmmer. Her i rapporterer vi en effektiv, katalytisk, asymmetrisk syntese af fluoxetin med nøgletrin, der involverer: (1) en in situ-imindannelse, (2) en kobberkatalyseret asymmetrisk β-boryleringsprotokol, der kræver en specifik voluminøs amin for at blokere iminfunktionaliteten og forhindre 1,2-addition versus 1,4-addition af Cu-Bpin-systemet, (3) en sekventiel transiminationsreaktion, (4) en reduktion af CvN-binding og (5) en C-B-oxidationsprotokol. Da asymmetrien induceres i det andet trin ved hjælp af en billig chiral ligand (R/S)-dimethyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], er et andet vigtigt punkt udbredelsen af den asymmetriske induktion langs de følgende syntetiske trin mod målproduktet.

Her er repræsenteret en effektiv, katalytisk, asymmetrisk rute til (R)-Fluoxetin (45% samlet udbytte) gennem den asymmetriske kobbermedierede β-borylering af α, β-umættede iminer. Selvom denne strategi involverer seks trin, udføres de første fem trin efter en one-pot-strategi, hvilket i høj grad forenkler den instrumentelle del. Det er vigtigt, at den asymmetriske induktion, der leveres af CuCl, modificeret med en billig chiral ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2, er høj og er konstant under den følgende transformation til de målrettede lægemidler.

Udstyr og glasvarer.

• I 50 eller 100 mL pæreformet kolbe med rund bund.
• Schlenk-rør 100 mL.
• Nitrogenballon (5 L er nok).
• Opvarmet magnetiskomrører.
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur.
• Laboratorievægt (0,01 - 100 g er passende).
• Flash-kromatografisæt (valgfrit).
• Pasteur-pipetter.
• Vandstråle-aspirator.
• Buchner-kolbe og tragt (eller lille Schott-filter).
• Konventionel tragt.
• Dryptragt 50 ml.
• Roterende fordamper (valgfrit).
• Refluxkondensator (lille).
• Skilletragt, 500 ml.
• Bægerglas 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatel.

Reagenser.

• Cinnamaldehyd (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamine 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekylær sigte 3 Å-MS 5,0 g.
• [for at få racemisk fluoxetin] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [for at få ( R)-Fluoxetin] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) og B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Methanol (MeOH) 8,4 mL.
• Methylamin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-opløsning.
• Natriumborhydrid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Natriumhydroxid (NaOH) 2,4 mL, w/v 20 %.
• Hydrogenperoxid (H2O2) 1,1 mL, w/v 35 %.
• Dimethylacetamid (DMA) 2,8 mL.
• Natriumhydrid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % i mineralolie.
• 4-Chlorobenzotrifluorid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natriumchlorid.
• Magnesiumsulfat MgSO4.
• DCM og Et3N (valgfrit).

Kogepunkt: 395,1±42,0 ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 158,4-158,9 °C;
Molekylvægt: 309,33 g/mol;
Densitet: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 54910-89-3.

Fremgangsmåde

Syntese af 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol (9a)
1. Benzhydrylamin (0,86 mL, 5,00 mmol) og cinnamaldehyd ( 1) (0,63 mL, 5,00 mmol) blev tilsat til en omrøringsopløsning af THF (20 mL) og ovntørret 3 Å-MS (5,0 g) (molekylær sigte) i 6 timer for at danne den α, β-umættede imin (2) in situ i 50 eller 100 ml pæreformet rundbundskolbe .

2. Efter 6 timer blev en alikvot af opløsningen indeholdende den in situ-dannede imin (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) overført til et Schlenk-rør (under argon eller nitrogen) indeholdende [for at få racemisk Fluoxetin] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) eller [for at få ( R )-Fluoxetin] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) og B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Efter 5 minutter blev MeOH (400 μL, 10,0 mmol) tilsat til opløsningen, og reaktionen blev omrørt natten over.

3. Methylamin (8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-opløsning) blev tilsat under argon (eller nitrogen), og den resulterende opløsning blev omrørt i 1,5 timer.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) blev tilsat, efterfulgt af dråbevis tilsætning af MeOH (8,0 mL). Blandingen blev omrørt i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk.

5. THF (20 mL) blev tilsat til den resulterende rest, efterfulgt af NaOH (2,4 mL, w/v 20 %) og H2O2 (1,1 mL, w/v 35 %), og opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time.

Efter afkøling blev den resulterende opløsning delt mellem EtOAc og saltvand. Det vandige lag blev ekstraheret yderligere med EtOAc (3×). Den organiske fase blev adskilt og tørret over vandfri MgSO4. Efter filtrering blev den organiske fase fjernet under reduceret tryk for at give et råprodukt.

Oprensning ved silicagelkromatografi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gav det rene produkt som en farveløs olie, der dannede et farveløst fast stof ved henstand [356 mg, 54 % ved anvendelse af PPh3 og 402 mg, 61 % ved anvendelse af (R)-DM-BINAP].

Syntese af fluoxetin, N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propan-1-amin (1)
6. 3-(Methylamino)-1-phenyl-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) blev opløst i tørt dimethylacetamid (2,8 mL) og overført til et ovntørret Schlenk-rør og renset med argon (eller nitrogen). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % i mineralolie) blev overført direkte til opløsningen og opvarmet (70 °C) under argon eller nitrogen i 30-40 minutter, eller indtil brintudviklingen var ophørt. 4-Chlorbenzotrifluorid (354 μL, 2,4 mmol) blev tilsat under argon eller nitrogen, og den resulterende opløsning blev opvarmet (100 °C) i 3 timer.

Efter afkøling blev opløsningen delt mellem toluen og H2O og vasket (3× H2O). Den organiske fase blev adskilt og tørret over vandfri MgSO4. Efter filtrering blev den organiske fase fjernet under reduceret tryk for at give et råprodukt. Oprensning ved silicagelkromatografi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gav det rene produkt som en gul olie (7), (458 mg, 74 %).