Phenazepam-syntese

[G.Patton]

Introduktion

Jeg vil gerne præsentere den klassiske syntese af Phenazepam (Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepin; 7-Bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Fenazepam; BD 98) fra p-bromoanilin og o-chlorbenzoesyre for offentligheden. Denne syntesevej forudsætter kemikerens laboratoriefærdigheder og erfaring med en række forskellige laboratorieteknikker. Samtidig kræver denne metode ikke brug af eksotiske reagenser eller barske metoder til behandling af stoffer.

Acylering af p-bromoanilin (2) med o-chlorbenzoesyrechlorid (3) i nærvær af en katalysator - zinkchlorid (ZnCl2) - giver 2-(o-chlorbenzoylamino)-5-bromo-2-chlorbenzophenon (4), som hydrolyseres uden isolering med en vandig opløsning af H2SO4 til 2-amino-5-bromo-2-chlorbenzophenon (5). 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) omdannes til Phenazepam uden isolering af mellemprodukter som følger: 5 acyleres med aminoeddikesyrechloridhydrochlorid (6) i chloroform, det resulterende 2-(aminomethylcarbonylamino)-5-brom-2-chlorbenzophenonhydrochlorid (7) omdannes ved hjælp af vandig NH3 til base (8), som cykliseres termisk til Phenazepam. 6 fremstilles ved at behandle PCl5 glycyrne i chloroform.

Hvidt eller hvidt krystallinsk pulver med en cremefarvet nuance, praktisk talt uopløseligt i vand, svært opløseligt i ether, alkohol, chloroform, opløseligt i benzen, toluen, dioxan, dimethylformamid.

Kogepunkt: 493,0±45,0 °C/760 mm Hg
Smeltepunkt: 220-222 °C
Molekylvægt: 349,61 g/mol
Densitet: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Brydningsindeks: 1,692
CAS-nummer: 51753-57-2

Udstyr og glasvarer.

5 L trehalsede rundbundskolber;
5 L rundbundskolbe;
Laboratorietermometer (0 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
Vandbad og is;
Varmelegeme;
Refluxkondensator;
Magnetomrører;
Dryptragt 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 bægerglas;
Konventionelle store tragte x2 (~20-25 cm);
Buchner-kolbe 5 L og tragt (stor);
Vandstrålesuger;
Vakuumekssikkator;
Målecylindre 100 og 1000 ml;
Glasstang;
Laboratorievægt (1 - 1000 g er velegnet);
Destillationsapparat med Vigreux-kolonne;
Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
Opsamlingskolbe (2-3 L);
Filterpapir;
Skilletragt 5 L.

Reagenser.

276 g p-Bromoanilin (2);
672 g o-Chlorobenzoesyre (3);
264 g Zinkchlorid (ZnCl2);
0,6 L 14% aq. saltsyre (HCl) ;
3 L destilleret vand;
0,6 L 72% aq. svovlsyre (H2SO4);
500 ml 20% aq. Natriumhydroxid (NaOH);
2 L Chloroform;
~3 l Toluen;
496 g Hydrochlorid af aminoeddikesyrechlorid (6);
~500 ml Ammoniakopløsning NH4OH aq.;
1 L Ethanol (96-98%) (EtOH).

2-amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5)

En blanding af 276 g p-bromoanilin (2) og 672 g o-chlorbenzoesyre (3) i 5 L trehalsede rundbundskolber med termometer opvarmes i 1 time ved 100-110 °C med en tilbagesvalingskondensator, temperaturen hæves til 150-160 °C, 264 g ZnCl2 tilsættes, opvarmes i 2 timer ved 190-198 °C og afkøles. 0,6 l 14 % saltsyre (HCl) tilsættes til massen via dryptragt, opvarmes til 100 °C, det vandige lag adskilles, det organiske lag vaskes ved kogning med 0,3 l destilleret vand. Vaskeproceduren gentages tre gange. Efter vask tilsættes 0,6 l 72 % svovlsyre (H2SO4) til restproduktet, opvarmes i 2 timer ved 160 °C og hældes i en 5 l baker med en blanding af is og vand. Bundfaldet filtreres i en stor Buchner-kolbe og -tragt, vaskes med destilleret vand, omrøres i 1 time med en 20 % vandig opløsning af NaOH, filtreres, vaskes i en skilletragt med vand indtil pH 7 og tørres i luften. Udbyttet af 2-amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) af teknisk kvalitet var 228 g med et indhold af basisk stof på 70 %.

7-brom-5-(2-klorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Fenzepam) (1)

En opløsning af 850 g 2-amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) i 2 L chloroform tørres i 5 L rundbundet kolbe ved azeotropisk destillation af chloroform- og vandblandingen, 496 g hydrochlorid af aminoeddikesyrechlorid (6) tilsættes, koges i 3 timer med en tilbagesvalingskondensator og afkøles til stuetemperatur. Til blandingen hældes langsomt en fortyndet vandig ammoniakopløsning for at nå pH 8, det organiske lag vaskes med vand i separationstragt og inddampes til tørhed i rotavap-apparat. Til resten hældes 2 L toluen, opvarmes til kogning, den azeotropiske blanding af toluen og vand destilleres, afkøles og filtreres i en Buchner-kolbe. Phenazepam af teknisk kvalitet krystalliseres (1:60) fra toluen i 5 L baker, filtreres, bundfaldet vaskes med toluen, alkohol (EtOH) og tørres ved 100-110 °C. Udbytte 250 g (26 %).

 

[Sponge Bob]

Attention Patton: Kan du hjælpe mig med Phenazepam-syntesen? Reagenset, "Hydrochloride of aminoacetic acid chloride", har gjort mig usikker på, hvad jeg har med at gøre. Wikipedia siger i deres artikel om Phenazepam, at denne forbindelse er "fremstillet ved kemisk behandling af glycin med fosforpentaklorid i chloroform". Denne artikel citerer en russisk kilde, og det er al den information, jeg har om syntesen af forbindelsen. Jeg har brugt meget tid på at undersøge de kilder, jeg har til rådighed, uden det store held. Ligeledes er min viden om organisk kemi i bedste fald meget beskeden.

Findes der andre synteser end denne til at fremstille denne særlige forbindelse? Wikipedia-artiklen giver ingen detaljer om processen. Det ser ud til, at det korrekte CAS-nummer for aminoeddikesyrechlorid er 4746-64-9, men det er ikke den saltform, jeg antager, der henvises til i syntesen. Det er her, min viden om kemi svigter. Kan du tilbyde en komplet, detaljeret vej til denne forbindelse? Tusind tak skal du have.

 

[G.Patton]

Hej, det er korrekt CAS, men du er nødt til at behandle det med HCl for at opnå saltform.
Det er aminoeddikesyrechloridsyntesemåden.
Det er den enkleste
Du kan prøve at købe dette stof eller producere det selv. Forarbejd glycin med fosforpentaklorid i ækvimolar hastighed i chloroform

 

[Sponge Bob]

Tak for dit hurtige svar.