Synteser af nitrazepam og 2-amino-5-nitrobenzophenon

[G.Patton]

Introduktion

Denne metode præsenterer muligheden for at syntetisere nitrazepam og 2-amino-5-nitrobenzophenon (også kendt som Mogadon; 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on). Der er to forskellige måder at fremstille 2-amino-5-nitrobenzophenon på, som har forskellige forstadier og sværhedsgrader. Den nemmeste måde [1] har lavt udbytte, men kræver ikke nogle manipulationer og reagenser. En anden måde kræver en vis indsats, men du får et godt udbytte. Det sidste trin i syntesen er Flash-kromatografi, som er så usympatisk for underjordiske kemikere med lave færdigheder. Ikke desto mindre kan du få styr på det ved hjælp af BB-forummanualer og gennemføre denne syntese med succes.

Udstyr og glasvarer.

• 3 L og 1 L trehalsede kolber med rund bund.
• Reflux-kondensator.
• Konventionel tragt.
• Filterpapir.
• Dryptragt.
• CaCl2 tørrerør x2.
• Opvarmet magnetiskomrører.
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur.
• Laboratorievægt (0,01 - 100 g er velegnet).
• Vakuumpumpe.
• Bægerglas 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Glasstang.
• 1 L skilletragt.
• Strimler til pH-indikator.
• 2 L Buchner-kolbe og tragt.
• Roterende fordamper.
• Destillationsopsætning.
• Termometer i laboratoriekvalitet (-10 - 250 °C).
• 30 mm diameter søjle, 5 cm høj søjle.
• Silicagel (F254, Merck).
• Vand/is-bad.
• Dean-Stark adapter/kondensator.

Reagenser.

• 138 g (1 mol) 4-nitroanilin.
• 352 g (2,5 mol) benzoylchlorid.
• 215 g (1,6 mol) zinkchlorid (ZnCl2).
• ~2 L Destilleret vand.
• 500 mL 75% (V/V) svovlsyre (H2SO4).
• Vandig ammoniakopløsning (NH4OH).
• 1 L 20 % natriumhydroxid (NaOH).
• Petroleumsether (+lidt benzen).
• 1 L tør pyridin [2].
• 740 ml toluen [2].
• 350 mL chloroform (CHCl3).
• 24 mL (314 mmol) chloracetylchlorid.
• 200 mL Tetrahydrofuran (THF).
• 42 g (0,3 mol) Hexamin (hexametylentetramin).
• 900 ml 96 % etylalkohol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mol NH3) 25 % ammoniakopløsning, massefylde 0,91 kg/L.
• 1 g toluensulfonsyrehydrat.
• 600 mL dichlormethan (CH2Cl2).

Kogepunkt: 506,9 ± 60,0 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 226 - 229 °C;
Molekylvægt: 281,27 g/mol;
Densitet: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 146-22-5.

Procedurer

2-Amino-5-nitrobenzophenon (2)
Metode 1 [Nem metode med lavt udbytte]
Direkte kondensering i 3 L trehalsede rundbundskolber af 138 g (1 mol) 4-nitroanilin (1), 352 g (2,5 mol) benzoylchlorid og 215 g ( 1,6 mol ) ZnCl2.6 mol) ZnCl2 ved 200 °C i 2 timer med tilbagesvalingskondensator, CaCl2-tørrerør på toppen af denne kondensator, magnetisk/topomrøring og termometer (omrøring, tilbagesvaling, fugtbeskyttelse); hydrolyse efter nedkøling til r.t., udvaskning tre gange med kogende vand (1 L) ved 120 °C i en skilletragt og hydrolyse af den brungrå rest med 500 ml 75 % (V/V) svovlsyre i 3 L trehalsede rundbundskolber med tilbagesvalingskondensator og termometer i 40 min. ved 140 °C (vigtigt, ellers nedbrydes dit produkt, koncentration, tid, temperatur), efter afkøling til r.t., delvis neutralisering med ammoniak (NH4OH) til pH 2 (!) giver et bundfald, som består af 2-amino-5-nitrobenzophenon (2) og benzoesyre . Dette omrøres med 1 L 20% NaOH i de samme trehalsede rb-kolber i 3 timer og sugefiltreres på en Buchner-kolbe og tragt, derefter vandvaskes (2 L) i skilletragten og tørres i rotationsfordamper (vakuum, 80 °C). Produktet (2) m.p. 145 °C eller krystalliseres fra petroleumsether (+ lidt benzen). Udbyttet er kun 15 % (beregnet på nitroanilin!), 36 g.

BEMÆRK: Det zinkklorid, der nævnes i disse synteser, skal være frisk og vandfrit, ellers fungerer det ikke.

Metode 2 [En mere kompleks metode med et højt udbytte].

Opløs 138 g (1 mol) 4-nitroanilin ( 1 ) i 1 L tør pyridin i 3 L trehalset rundbundet kolbe med termometer og tilsæt dråbevis med iskøling - indre temperatur under 20 °C - 141 g (1,01 mol) benzoylchlorid over 2 timer. Omrør ved 30 °C 24 timer og inddamp til tørhed ved rotavap i vakuum. Genopret den dyre dist-off pyridin! Resten opslæmmes i 1 L 40 °C vand, og produktet filtreres og vandvaskes for at fjerne pyridinrester. Massen suspenderes i en 2 L-kolbe i 500 mL toluen, en vandlås og en kondensator sættes på, og blandingen destilleres for at fjerne alt vand, derefter destilleres toluenen fra i vakuum (genvindes), og derefter tørres den ved 80 °C i vakuum og vejes (vej kolben før og efter). Udbyttet er ca. 242 g N-benzoyl-4-nitroanilin (2).

2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzophenon (3)
Opløs 0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzophenon i 250 mL tør chloroform i 1 L tohalset rundbundet kolbe med termometer, tilsæt over 5 min. 24 mL (314 mmol) chloroacetylchlorid, rør 2 timer ved 35 °C med fugtbeskyttelse (CaCl2-rør). Inddamp alle flygtige stoffer ved rotationsfordamperen, tilsæt mere 100 mL chloroform til resten og inddamp igen til total tørhed.

7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (Nitrazepam) (4)
Tag den resulterende 2-(chloracetamido)-5-nitrobenzophenon (3) op i 200 mL THF, tilsæt 42 g (0,3 mol) hexamin (hexamethylentetramin), 900 mL 96% alkohol og 220 mL (2,95 mol NH3) 25% ammoniakopløsning, densitet 0,91 kg / L i 3 L trehalsede rundbundskolber med termometer og tilbagesvalingskondensator. Refluks i 6 timer, inddamp (rest i vakuum ved rotationsfordamperen) alle flygtige stoffer, tilsæt 240 mL toluen og 1 g toluensulfonsyrehydrat og ryst. Refluks med Dean-Stark adapter/kondensator i 90 minutter, tilsæt 150 mL varmt vand og lad det køle ned natten over. Filtrer det brune faste stof, vask to gange med 100 mL vand i en skilletragt og opløs i 400 mL dichlormethan.