Introduktion
Dette emne beskriver en meget nem totrinsvej til forstadiet til modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), diphenylmethanethioacetamid, fra benzhydrol (diphenylmethanol) med et udbytte på 90 % og en renhed på 95 %. En batch på 200 g fremstilles i en 2000 ml beholder med vand som reaktionsmedium og ethylacetat til omkrystallisering af produktet. Diphenylmethylbromid fremstilles in situ fra benzhydrol og reagerer med thiourea i en one-pot-reaktion for at danne det tilsvarende isothiouroniumsalt. Det rå salt reageres derefter med chloracetamid (ved at generere thiolatkationen in situ), og efter filtrering og vask isoleres diphenylmethylthioacetamid i fremragende udbytte og god renhed. Efter oxidation af thioacetamid med hydrogenperoxid efterfulgt af omkrystallisering er det samlede udbytte af modafinil 67 % fra benzhydrol.
Kogepunkt: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Smeltepunkt: 164 - 166 °C
Molekylvægt: 273,35 g/mol
Densitet: 1,3 ± 0,1 g/ml (20 °C)
Refraktionsindeks: 1,646
CAS-nummer: 68693-11-8
Udstyr og glasvarer.
- Trehalset rundbundet kolbe 0,5, 1 og 2 L (1 og 2 er nok);
- Destillationsapparat;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Laboratorietermometer (0 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
- Dryptragt 0,5 L;
- Vandbad;
- Varmeapparat;
- Magnetisk omrører;
- Laboratorievægt (0,1 - 200 g er passende);
- Refluxkondensator;
- Vandstråle-aspirator;
- Buchner-kolbe og tragt (eller Shott-filter);
- Bægerglas 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuum-ekssikkator;
- Målecylindre på 100 og 1000 ml;
- Glasstang.
Reagenser.
- Difenylmethanol 130 g, 0,7 mol;
- Thiourea 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromid HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destilleret vand 3 L;
- Natriumhydroxid [vandig opløsning NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Kloracetamid 80 g, 0,84 mol;
- Glacial eddikesyre, 610 ml;
- Hydrogenperoxid (H2O2) 5,8 % opløsning 500 g;
- Natriummetabisulfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Ethylacetat ~2 L;
- Methanol ~2 L.
Fremstilling af isothiouroniumsalt (IV)
Diphenylmethanol (130 g, 0,7 mol) og thiourea (65 g, 0,85 mol) tilsættes i 0,5 l trehalsede rundbundskolber med termometer og tilbagesvalingskondensator, der fyldes med destilleret vand (325 ml). Blandingen opvarmes til 95 °C. (der opnås en emulsion), og 48 % HBr (130 g, 1,61 mol, 2,3 ækvivalenter) tilsættes derefter gradvist i løbet af 0,5 time via en dryptragt. Syren skal tilsættes, indtil reaktionsblandingen bliver helt klar. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling (106-107 °C) i 0,5 time og afkøles til 80-85 °C. Ved denne temperatur er blandingen podet med flere krystaller af produktet, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 0,5 time og afkøles derefter til 25 °C. De farveløse krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand (200 ml) og giver ca. 240 g vådt, råt isothiouroniumsalt.
Fremstilling af diphenylmethylthioacetamid
En 2 L trehalset rundbundet kolbe med termometer og tilbagesvalingskondensator blev fyldt med diphenylmethylisothiouroniumbromid rå vådt opnået (240 g) og vand (700 ml). Suspensionen blev opvarmet til 60 °C, og 46 % vandig NaOH-opløsning (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.) blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 85 °C og omrørt, indtil alt det faste stof var opløst. Derefter blev den afkølet til 60 °C, og chloracetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) blev tilsat i fem portioner i timen ved 60-70 °C i løbet af en time via dryptragt. Suspensionen blev omrørt ved 70 °C i 4-5 timer. Blandingen blev filtreret, mens den var varm, og kagen blev vasket med varmt vand (250 ml). Diphenylmethylthioacetamid rå våd opnås 220 g, udbytte: 95% fra diphenylmethanol. 20 g af produktet blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat, tørret i vakuum for at give 15 g ren titelforbindelse.
Fremstilling af modafinil
En 1,0 L trehalset rundbundet kolbe blev fyldt med diphenylmethylthioacetamid rå våd (220 g) opnået ovenfor og iseddikesyre (610 ml). Blandingen blev opvarmet til 40 °C og omrørt, indtil fuld opløsning er opnået. 5,8 % H2O2-opløsning (500 g, 1,2 eq) blev tilsat dråbevis gennem en dryptragt i løbet af 0,5 timer ved 40-45 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 40-45 °C i 4 timer. Derefter blev natriummetabisulfit (18,3 g) i 610 ml vand tilsat for at slukke den ureagerede H2O2, og suspensionen blev omrørt i 0,5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til 15 °C og filtreret. Kagen blev vasket med vand (610 ml) og tørret i luft for at opnå rå våd modafinil (205 g). Genopslæmning i tilbagesvalende ethylacetat med tilbagesvalingskondensator efterfulgt af omkrystallisering fra methanol:vand (4:1) opløsning gav ren modafinil [125 g, HPLC-assay: 99,9 %, HPLC-renhed: 99,9 %, udbytte: 67 % (fra diphenylmethanol)].
Last edited by a moderator:
