Desomorfin(Dihydrodesoxymorfin) er et forkortet navn på 4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3-ol. Det er en semisyntetisk analog af morfin og en agonist af opioidreceptorer, hvor 6-hydroxylgruppen og kulstofbindingen (i 7 og 8) er reduceret. Desomorfin indeholder en etherbro mellem to ringe R4 og R5 gennem en oxygengruppe, indeholder en hydroxygruppe bundet til R3 og en methylgruppe på nitrogenatomet ved R17. Det adskiller sig fra morfin på grund af fraværet af en sekundær hydroxygruppe i R6. Det findes i fire isoformer: A, B, C og D, de to sidste isoformer bruges hovedsageligt, D- oftest. Desomorfin fremstilles oftest af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, blandet med ethylalkohol, benzin, rød fosfor, jod, saltsyre og fortynder. Selve stoffet blev først beskrevet af Small i 1932 og introduceret i Schweiz i 1940 af Hoffmann - La Roche under handelsnavnet Permonid. Det var oprindeligt tilgængeligt som et hydrobromidsalt, men brugen af det ophørte i 1952. Stoffets farlige virkninger er forbundet med dets hjemmeproduktion, lave oprensningsgrad, høje tilgængelighed og lave pris. Det er kendt, at det er 5 gange billigere end heroin i USA. Dette faktum gør det muligt for brugerne at undgå interaktioner med dealere og politi. Desomorfin er en farveløs, velkrystalliseret organisk base, der ligner morfin og andre alkaloider. Den har en molarmasse på 271,35 g/mol, et smeltepunkt på 189 grader Celsius og en pKa-værdi på 9,69. Desomorfin passerer hjerneblodbarrieren og binder sig til opioidreceptorerne i lighed med den farmakokinetiske fordeling af alle alkaloider med phenanthrenstruktur. Desuden er det dårligt opløseligt i vand ved stuetemperatur i form af en fri base (opløselighed ca. 1,425 mg/l). Men i allotropiske former (som ofte bruges rekreativt) opløses det bedre i vand, acetone, ethylacetat og alkohol.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
Den vigtigste metaboliske vej i den første fase udføres hovedsageligt af cytokrom p450 CYP3A4, men andre former for cytokrom er også involveret: CYP2C18 og CYP2C8 er delvist involveret i faserne i den første fase. De vigtigste metaboliske reaktioner er: N-demethylering, hydroxylering og N-oxidation. I anden fase gennemgår desomorfin glucuronidering og sulfatering, og de enzymer, der er involveret i denne proces, er som følger: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 og UGT2B17, som producerer desomorphin-glucoronid. Der er beskrevet flere metabolitter af desomorfin: nordesomorfin, desomorfin-N-oxid, norhydroxydesomorfin og 5 hydroxylerede metabolitter, som ikke har nogen praktisk betydning. Samtidig er 3A4 alene ansvarlig for dannelsen af levorphanol-N-oxid. Desomorfin er en agonist for μ- og δ-opioidreceptorer. Det forårsager således udtalt tolerance, afhængighed og abstinenssyndrom. Norhydroxydesomorfin identificeres udelukkende i løbet af de første 20-30 minutter, hvorefter det ikke kan påvises ved in vivo-massespektrometri. Tolerance over for desomorfin udvikles på grund af hurtig internalisering, der stimuleres af fosforylering af receptorens carboxylterminale cytoplasmatiske domæne. Afhængighed udvikles næsten øjeblikkeligt efter første eller anden brug. Højere analgetisk potentiale (sammenlignet med andre opiater) er forbundet med tilstedeværelsen af en phenolgruppe ved C3, der er i stand til at deltage i den svage interaktion mellem hydrogenbindingen og opioidreceptoren. Derudover øger tabet af C6-OH-gruppen den farmakologiske aktivitet på grund af fraværet af en dobbeltbinding mellem C7 og C8 (som er til stede i morfin og kodein). Den phenoliske gruppe B C3 spiller en vigtig rolle i den farmakologiske aktivitet, ligesom C6H-gruppen, der øger desomorphins lipofilicitet. Ifølge forskningsresultaterne blev det afsløret, at desomorfin har 10 gange større effekt end morfin og er 3-4 gange mere giftigt. Den halvdødelige dosis af desomorfin i mus er 27 mg/kg. Den beroligende effekt er den mest dominerende blandt desomorphins andre effekter. Efter intravenøs administration har det en hurtig (næsten øjeblikkelig) virkning. Stoffets smertestillende effekt er 8-10 gange højere end morfinens, men det indebærer en høj risiko for udvikling af respirationsdepression og er forbundet med tidligere abstinenser (som nævnt ovenfor). De mest almindelige uønskede virkninger af desomorfin er: miosis, hyperæmi, paræstesi, forstoppelse, urinretention, kvalme, opkastninger, fremkalder ofte allergiske reaktioner og kramper, respirationsdepression, som kan føre til døden. Fraværet af en hydroxylgruppe i stoffet og dets erstatning med hydrogen, efterfulgt af en stigning i lipofilicitet, kan forklare den højere toksicitet af dette stof sammenlignet med morfin. Der er også en høj forekomst af kramper. Desomorfin er desuden en kolinesterasehæmmer, hvilket fører til kramper og andre neurologiske symptomer.
Kliniske virkninger af desomorfin.
Efter administration af desomorfin, såvel som de andre psykoaktive stoffer i denne gruppe, forekommer reproduktion af kliniske virkninger i rækkefølge af interaktionshastigheden af det vigtigste aktive stof med opioidreceptorer. Så de første virkninger viser sig umiddelbart efter intravenøs administration. Indledningsvis forekommer udtalt sedation og eufori, der varer fra ti minutter til et par timer med et fald i virkningernes intensitet. Disse kliniske symptomer betragtes som positive, ønskelige virkninger. Også kognitiv eufori, reduktion af angst, Dream-potentieringseffekt, intern hallucination, som normalt er til stede efter administration af en høj dosis, hvis der ikke er nogen tolerance.
Hvad angår negative uønskede virkninger, er der efter desomorfinindtagelse: forstoppelse, nedsat appetit op til fuldstændig fravær, nedsat fokusering af synet med en spasme af indkvartering og forekomsten af "dobbeltsyn"kvalme og opkastning, respirationsdepression - et fald i hyppigheden af respirationsbevægelser op til fuldstændig respirationsstop, som kaldes opioidinduceret respirationsdepression, forbundet med et fald i central reaktivitet over for CO2, hvilket fører til hypoventilation, en stigning i det partielle tryk af kuldioxid i arterielt blod, som, hos patienter med nedsat bevidsthed forårsager asfyksi, med et fald i tonen i luftvejene, rødme af huden (og fremkomsten af andre lokale inflammatoriske ændringer eller allergiske reaktioner), nedsat libido, nedsat vandladning, nedsat hosterefleks, udvikling af fysisk og mental afhængighed, nedsat hjertefrekvens og blodtryk.
Gastrointestinale virkninger er forbundet med desomorphins virkning på μ- og σ-receptorerne. Der er et fald i gastrointestinal peristaltik, forværring af fordøjelsesreflux, et fald i galdesekretion, bugspytkirtel- og tarmsekretioner. Gastrisk overbelastning kan vare op til 12 timer. En stigning i tonen i Oddi-sfinkteren fører til en stigning i trykket i galdevejene, op til niveauet for trykket i tarmen. De mest typiske symptomer er kvalme og opkastning, som kan føre til aspirationskomplikationer. Hos mennesker med kronisk stofbrug beskrives forstoppelse, som nogle gange fører til obstruktion.
Ved akut alvorlig opiatforgiftning er hypoxi oftest kompleks i sin natur, karakteriseret ved forstyrrelse af næsten alle led i ilttransporten. Således er den hyppigste og mest alvorlige manifestation af akut opiatforgiftning udviklingen af blandet hypoxi forårsaget af hypoxisk hypoxi på grund af åndedrætsforstyrrelser, kredsløbshypoxi som følge af forstyrrelser i den generelle og regionale blodcirkulation og mikrocirkulation, hæmisk og sekundær vævshypoxi. I sidste ende er hypoxi den førende faktor i forskellige metaboliske forstyrrelser, der manifesterer sig på cellulært, subcellulært og molekylært niveau.
Enhver enteral metode til desomorfinadministration anvendes ikke på grund af ineffektiviteten og umuligheden af at opnå de nødvendige effekter, minimal biotilgængelighed og udtalte øjeblikkelige bivirkninger, der "overlapper" de ønskede positive effekter i sværhedsgrad (som regel udvikler bivirkninger sig umiddelbart efter oral eller intrarektal brug og realiseres hovedsageligt i form af lokale foci af reaktiv betændelse i slimhinden, forekomsten af gastrointestinale symptomer). Den mest almindelige indgivelsesmetode er intravenøs. Dosis afhænger af mætningen af den forberedte opløsning, den kvantitative og kvalitative sammensætning af de inkluderede komponenter og varierer fra 0,03 til 0,08 mg / kg, mens 0,08 mg / kg er en høj dosisgrænse og indebærer en høj risiko for alvorlige bivirkninger.
Særlige instruktioner, interaktioner med andre psykoaktive stoffer.
Den fælles brug af desomorfin (såvel som andre opioidreceptoragonister) med psykostimulerende midler i små doser forårsager ikke kritiske tilstande, hvis opiater bruges først. Men med hver efterfølgende stigning i dosis forekommer myokardieiskæmi uforholdsmæssigt på grund af den resulterende vasospasme med refleksbradykardi (som igen er en fuldstændig dekompensation af hjertet, hvilket kan føre til negative kardiovaskulære hændelser op til en forstyrrelse af atrioventrikulær overledning og akut koronarsyndrom).
Kombinationen af desomorfin og alkohol er farlig. Således forstærker begge stoffer negative virkninger (hovedsageligt beroligende, emetisk, ataktisk), hvilket i sidste ende kan føre til alvorlige konsekvenser, lige fra forbigående bevidsthedsforstyrrelser (op til koma), der *****ter med et fatalt resultat på grund af obstruktion af luftvejene ved opkast eller åndedrætsstop af central genese.
De farligste kombinationer af desomorfin ud over alkohol er kombinationer med GHB, GBL, ketamin, tramadol og MXE på grund af den øgede depressive effekt på centralnervesystemet samt en øget risiko for hjerteledningsforstyrrelser, trykoverbelastning af hjertet, hyperkapni og respiratorisk distress syndrom. Hvad angår benzodiazepiner og neuroleptika, er der, når de bruges sammen med desomorfin, ud over den høje risiko for nedsat bevidsthed, fare for en overdreven miotisk effekt samt beroligende og smertestillende effekter. Der er også beskrevet flere tilfælde af myoklonier.
MAO-hæmmere og phenothiazinderivater forårsager negative kardiovaskulære komplikationer. De analgetiske og hypotensive virkninger øges, risikoen for respirationsdepression øges op til komplet respirationsstop. Inducere af mikrosomal oxidation under systemisk brug (herunder barbiturater og carbamazepin) reducerer den analgetiske effekt af desomorfin og fører også til udvikling af krydstolerance. NK1-receptorantagonister repræsenterer i øjeblikket en ny generation af antiemetika, som kan bruges til behandling og forebyggelse af kvalme og opkastning ved brug af desomorfin i stedet for metoclopramid. Kombinationer af antiemetika kan være mere effektive end monoterapi. Forebyggelse af opkastninger med en kombination af en 5HT3-receptorantagonist og dexamethason er at foretrække. Ved langvarig brug af desomorfin er de vigtigste centrale komplikationer, der udvikles: tolerance, neurotoksicitet og opioidinduceret hyperalgesi. En specifik klinisk præsentation omfatter hyperalgesi, myoklonus, allodyni og transistorisk eller permanent forvirring og er en indikation for forebyggende farmakologisk behandling.
Den klassiske præsentation af en opiatoverdosis (uden at tage hensyn til sværhedsgrad og stadier)
1. Nedsat bevidsthed (ethvert stadie af bedøvelse eller koma).
2. Overdreven indsnævring af pupillerne (vedvarende miosis), et fald i deres reaktion på lys, ptose, nystagmus og konvergensinsufficiens.
3. Muskelhypotension og et fald i senerefleksen (nogle gange kan der være muskelhypertonus).
4. Reduktion eller fravær af smertefølsomhed.
5. Reduktion af frekvensen af åndedrætsbevægelser til 12-10 pr. minut eller åndedrætsstop.
Førstehjælpsalgoritme for overdosering:
1. Hvis en person er bevidstløs eller har nedsat bevidsthed på noget tidspunkt, skal du ringe efter ambulancefolk (911) eller en anden person, der kan hjælpe.
2. Hvis personen ikke trækker vejret, er bevidstløs og ikke har nogen puls, er det obligatorisk at rense mundhulen for fremmedlegemer (fjern falske tænder, tænder, slim, opkast) og starte genoplivningsforanstaltninger med indirekte hjertemassage og kunstigt åndedræt i overensstemmelse med hygiejnereglerne.
3. Hvis der er naloxon, skal du injicere 2 mg intranasalt eller 0,4 mg intramuskulært. Efter to minutter skal du gentage indgivelsen af en dosis på 0,4 mg, indtil effekten viser sig. Hvis personen reagerer på stimuli på nogen måde - udfør intensiv stimulering af bevidsthed og vejrtrækning (op til smerteirritation). Samtidig skal du overvåge personens tilstand.
4. Gennemfør algoritmen inden ambulancens ankomst.
Toksikologi af desomorfin.
Misbrugere indtager oftest "Krokodil" oralt, subkutant eller intravenøst, hvor den intravenøse metode er den mest anvendte af brugerne af dette stof. Virkningerne observeres meget hurtigt, ca. 15-30 s efter den intravenøse injektion og ca. 3-5 min for den subkutane administration. Som nævnt ovenfor er det aktive stof i "Krokodil" desomorfin, og ved intravenøs brug af "Krokodil" kan andre meget giftige komponenter i dette stof komme ind i blodbanen sammen med desomorfin. Derefter kan intravenøs injektion af hjemmelavet og gade-"Krokodil" forårsage flere patologier, såsom koronararteriebrud, septikæmi og andre systemiske skader på grund af infektioner, såsom lungebetændelse og meningitis. Desuden er der rapporteret om infektioner med HIV og hepatitis A, B og C hos "Krokodil"-misbrugere, der har brugt forurenede kanyler. Disse vira kan forårsage systemisk skade, især HIV, som forårsager flere komplikationer i immunsystemet. Forekomsten af hepatitis C (HCV) er meget høj, mens hiv-prævalensen er betydeligt lavere. En mulig forklaring på dette er, at surhedsgraden i gade- og hjemmelavede stofopløsninger kan gøre HIV inaktivt, når det opbevares i sprøjter, mens en sådan inaktivering af HCV ville kræve højere koncentrationer af syre eller længere eksponeringstider. En anden effekt, der kan observeres hos brugere af "Krokodil", skyldes uhygiejniske forhold ved fremstillingen af dette stof; det er almindeligt, at brugere udvikler infektioner såsom methicillinresistente Staphylococcus aureus.
Fordi "Krokodil" rutinemæssigt injiceres med ringe eller ingen rensning, kan det faktisk forårsage øjeblikkelig hudirritation og sår, ødelæggelse af hud og alvorlig muskel- og bruskvævsbeskadigelse. Det er dog påvist, at de læsioner, der er observeret efter eksponering for "Krokodil", kan omfatte flere dele af kroppen, der ikke typisk bruges som steder til indsprøjtning af stoffer. Dette tyder på, at de skadelige virkninger af "Krokodil" ikke er begrænset til lokaliserede skader, men spredes i hele kroppen med neurologiske, endokrine og organskader forbundet med kemikalier, der er fælles for "Krokodil"-produktionen. Disse ændringer består af nedsat motorik og tale, hukommelses- og personlighedsændringer, abnormiteter i skjoldbruskkirtlen samt lever- og nyreskader. Lemon (2013) beskriver desuden brugen af hjemmelavet "Krokodil" som en mulig årsag til hallucinationer. Fordi "Krokodil" har en smertestillende effekt, opdager brugeren ofte ikke disse skadelige konsekvenser med det samme.
I forhold til urenheder observeret i produktionen af "Krokodil" er der observeret flere toksiske effekter på grund af orangefarvet væske forurenet med forskellige giftige og ætsende biprodukter eller rester som organiske opløsningsmidler (benzin, ethylacetat eller fortynder) samt saltsyre, jod og rød fosfor. Ifølge er jodoverskud forbundet med skader på det endokrine system og musklerne. Desuden udvikles osteonekrose i kæben som en komplikation hos patienter, der bruger "Krokodil", og en af hovedårsagerne til osteonekrose i kæben er eksponering for fosforforbindelser. Denne patologi er en smertefuld tilstand, der er karakteriseret ved avaskulær nekrose af knogler i mundhulen, der ofte er forbundet med lokal hævelse og undertiden purulent udflåd. Tilstedeværelsen af benzin og saltsyre i produktionen af "Krokodil" kan bidrage til den lokale skade, der fremkaldes af dette lægemiddel, og forårsage hudirritation, sår og tromboflebitis. Desuden kan kronisk udsættelse for benzin og fortynder forårsage encefalopati og neurologiske skader. Desuden er det kendt, at blyeksponering fremkalder hæmatologiske, renale og hepatiske skader i menneskekroppen. Derudover kan dette tungmetal påvirke hippocampus og forårsage nedsat hukommelse og indlæring samt fremkalde reproduktionsforstyrrelser i menneskekroppen.
Lokale toksiske virkninger: bylder, koldbrand, tromboflebitis, sår på lemmer og amputationer, osteonekrose i kæben, misfarvning af huden, sorte og åbne sår, nekrose, infektion i hud og blødt væv, nekrose, blødninger, råddent tandkød og ører, sårskorper, poppede hudlæsioner.
Systemiske toksiske effekter: skader på blodkar, muskler, brusk og knogler, multiple organsvigt, hypothyroidisme, lever- og nyrebetændelse, smerter, hævelser, endokarditis, lungebetændelse, meningitis, bleg hud, lavt blodtryk og hjerteslag, hævede hænder, død.
Neurotoksicitet: tab af kognitive funktioner, talevanskeligheder og personlighedsændringer, hukommelsestab, hallucinationer.
Hydriodic acid og rød fosfor er kendt for at være meget ætsende og farlige stoffer, især når de indgives intravenøst. Dannelsen af hvidt fosfor er måske en anden plausibel forklaring på de observerede vævsskader. Ikke desto mindre skal produktionen af hvidt fosfor fra rød allotropisk modifikation i et surt og varmt medie i nærvær af hydriodic acid og rødt fosfor stadig bekræftes. Desuden opnås en anden krystalform af fosfor (mørkerøde nåle), når rød fosfor udsættes for jodomkrystallisation ved lave temperaturer. Det tyder på, at der kan ske ændringer i de røde fosformolekyler under fremstillingen af krokodil. Rød fosfor er reagens for dannelsen af hydriodic acid, som er hovedansvarlig for reaktionen til dannelse af desomorphine. Der bruges dog store mængder fosfor, og det forbruges ikke helt under reaktionen. Dette er en ineffektiv rensningsproces, og derfor forventes det, at der er fosfor i krokodillen. Desuden er det blevet foreslået, at rød fosfor kan fremkalde permanente deformiteter i ansigtskraniet, som f.eks. osteonekrose i kæben. Den nøjagtige mekanisme er ukendt, men apoptose af osteoklaster, forstyrrelse af osteoklast-stamcelledifferentiering, forstyrrelse af osteoklast-enzymaktivitet, ødelæggelse af knoglemikrostruktur forårsaget af fosforaflejring og antineovaskularisering er blevet foreslået. Selvom der findes fosforbelægninger fra tændstikæsker (dvs. ''sikre tændstikker'') uden oxidationsmidler, er de dyrere og ikke almindeligt anvendt til ''krokodil''-syntese. Ud over de rapporterede toksiske virkninger for brugerne er de, der kun producerer "krokodil", også i fare på grund af produktion af gasjod under synteseprocessen. Faktisk er jodoverskud forbundet med skader på det endokrine system og musklerne.
Endelig kan kronisk udsættelse for rester af opløsningsmidler som benzin (inklusive bly og/eller andre tilsætningsstoffer) eller fortynder og det alkaliske afløbsrensemiddel, der bruges til kodeinudvinding, forårsage encefalopati og neurologiske skader. Blyeksponering fremkalder neurologiske og hæmatologiske dysfunktioner (på grund af dets evne til at hæmme zinkholdige enzymer), nyre- og leverskader samt forplantningsforstyrrelser i menneskekroppen. Den neurologiske virkning af bly beskadiger celler i hippocampus, en del af hjernen, der er involveret i hukommelse og forstyrrer frigivelsen af neurotransmittere, især glutamat, som er ansvarlig for mange funktioner, herunder indlæring.
Last edited by a moderator:
