Klinisk brug af cannabis

[Brain]

Cannabis indeholder ca. 500 molekyler i 18 kemiske klasser, herunder ca. 100 planteafledte cannabisforbindelser (phytocannabinoider), terpener og flavonoider. De mest karakteristiske phytocannabinoider er Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD).

Den største cannabinoid er delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), som er almindeligt kendt for sine psykoaktive virkninger. Cannabisplanter med et højt indhold af Δ9-THC kaldes marihuana, mens cannabisplanter med et højt indhold af cannabidiol (CBD) og et lille eller intet indhold af Δ9-THC kaldes hamp. CBD har mindre potente psykotrope virkninger.

Andre cannabinoider omfatter ∆9-tetrahydrocannabinol og andre mindre undersøgte cannabinoider, herunder cannabinol (CBD) og ∆8-tetrahydrocannabivarin.

Det endocannabinoide system
Det endocannabinoide system er et udbredt lipidsignalsystem med en lang række regulerende funktioner i kroppen.

Systemet består af cannabinoide receptorer 1 (CB1) og 2 (CB2) samt de endogene signalligander, N-arachidonyl-ethanolamid (AEA ) og sn-2-arachidonoyl-glycerol (2-AG).

CB1-receptor

• Den mest almindelige G-proteinkoblede receptor i hjernen er hovedsageligt placeret i axoner og præsynaptiske nerveender.
• Receptoren er især udbredt i neocortex, hippocampus, basalganglier, cerebellum og hjernestammen.
• Findes også på nogle steder uden for CNS

CB2-receptor

• De findes hovedsageligt i periferien, hvor de påvirker cytokiner og cellemigration.
• I CNS er CB2-receptorekspression forbundet med inflammation og lokaliseret hovedsageligt i mikroglia.

Aktivering af CB1-receptorer i den præsynaptiske nerveterminal resulterer i:

• Aktivering af kaliumkanaler og lukning af spændingsafhængige calciumkanaler.
• Hyperpolarisering af den præsynaptiske terminal (kendt som depolariseringsinduceret undertrykkelse af inhibering (DSI))
• Hyperpolarisering hæmmer direkte frigivelsen af inhibitoriske og excitatoriske neurotransmittere som glutamat, acetylcholin og dopamin.
• Indirekte undertrykkelse af andre neurotransmittere, herunder serotonin, N-methyl-D-aspartat (NMDA), opiat og γ-aminosmørsyre (GABA).
• Hæmning af overaktivering af de ovennævnte neurotransmittere giver således neurobeskyttelse mod excitotoksicitet.

På nuværende tidspunkt har man observeret, at endocannabinoider direkte og indirekte regulerer flere vigtige fysiologiske processer:
Appetit og fordøjelse.

• Energimetabolisme
• Termogenese
• Immunfunktion og inflammation
• Kardiovaskulær funktion.
• Neural udvikling
• Synaptisk plasticitet, indlæring og hukommelse
• Smerte og nociception
• Bevægelse og psykomotorisk adfærd
• Søvn/vågencyklusser
• Regulering af stress og følelser

Klinisk farmakologi af cannabinoider
Meget af informationen om cannabinoiders kliniske farmakologi er blevet udført ved hjælp af det eksogene cannabinoid, Δ9-THC, og dets virkninger under rekreativ brug af cannabis.

Farmakodynamik
De undersøgte cannabinoider omfatter primært Δ9-THC, men der har været en del forskning i CBD, cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) og tetrahydrocannabivarin (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC ligner anandamid i sin CB1-affinitet og er en delvis agonist på CB1-receptorer, omend med mindre effekt end anandamid.
• Endnu lavere effektivitet ved CB2 end ved CB1-receptorer
• Som partiel agonist vil THC, afhængigt af disse receptorers ekspressionsniveau og koblingseffektivitet, enten aktivere dem eller blokere deres aktivering af andre cannabinoider.
• Det er ansvarligt for de psykoaktive virkninger af marihuana. De psykoaktive egenskaber formidles gennem CB1-receptoren.
• Det har også stærke antioxidantegenskaber, der er mere potente end α-tocopherol og ascorbat.
• Det har også neurobeskyttende egenskaber.

CBD.

• Det har ingen påviselig psykoaktivitet og har en lav affinitet til CB1- eller CB2-receptorer.
• Selvom det har en lav affinitet til disse receptorer, tyder nylige beviser på, at det spiller en rolle som CB2-antagonist via invers agonisme ved CB2-receptoren. CB2-antagonismen bidrager til den antiinflammatoriske aktivitet gennem hæmning af immuncellemigration.
• Det foreslås at have antiinflammatorisk, smertestillende, kvalmestillende, antiemetisk, antipsykotisk og angstdæmpende aktivitet.

11-hydroxy-▵9-THC: den primære aktive metabolit af THC og til dels ansvarlig for de psykoaktive virkninger af THC.

CBN: det produceres fra den oxidative reaktion af Δ9 -THC og viser nogle immunosuppressive egenskaber.

CBG: det har delvis CB1- og CB2-receptoragonistaktivitet og er forbundet med smertestillende og antiinflammatoriske egenskaber.

THCV: virker som en CB1-receptorantagonist og delvis CB2-receptoragonist og kan have nogle antikonvulsive egenskaber.

Cannabichromene - ingen psykoaktive egenskaber

Selvom THC og CBD virker gennem CB1- og CB2-receptorer, er der sandsynligvis flere yderligere farmakologiske handlinger.

Farmakokinetik
Farmakokinetisk information om cannabinoider refererer dog næsten udelukkende til hovedbestanddelen, Δ9-THC. Det har delvis agonistaktivitet på både CB1- og CB2-receptorer og har aktivitet på ikke-CB-receptorer og andre mål i hele kroppen.

• Rygning - Hurtigere virkning (inden for få minutter), højere blodniveauer af cannabinoider og en kort varighed af de farmakodynamiske virkninger.
• Fordampning - Plasmakoncentrationer, der kan sammenlignes med dem, der opnås ved at ryge cannabis, men absorptionen er noget hurtigere.
• Oral administration - Langsommere virkning, lavere maksimale blodniveauer af cannabinoider og en meget længere varighed af de farmakodynamiske virkninger.
• Δ9-THC er meget lipofilt og bliver fordelt i fedtvæv, lever, lunger og milt.
• Mængden afΔ9-THC, der leveres fra cannabisprodukter, erdog ikke ensartet, og det er en væsentlig variabel i vurderingen af lægemidlets farmakokinetik.
• Halveringstiden for Δ9-THC er 1,3 dage for en sjælden bruger og 5-13 dage for hyppige brugere.
• Fordelingen af Δ9-THC i kroppen er også tidsafhængig, men begynder umiddelbart efter optagelsen.
• Detmeste af cannabinoidmetabolismen sker i leveren, og der produceres forskellige metabolitter; dette afhænger dog af præparatets kvalitet og indgivelsesvej. For eksempel metaboliseres Δ9-THC i leveren ved mikrosomal hydroxylering og oxidation, der katalyseres af cytokrom P450 (CYP)-kompleksenzymer.

Medicinske cannabisprodukter
Der findes ca. 150 ikke-godkendte medicinske cannabisprodukter på markedet, som skal overholde den australske standard for medicinsk cannabis.

• CBD-dominerende produkter (≥98% ren CBD) er Schedule 4 [receptpligtig medicin, når den ordineres til patienter med tilstande, der kræver lægeligt tilsyn].
• I modsætning hertil er THC-produkter kontrolleret medicin i henhold til skema 8 [hvilket betyder, at recepter kræver godkendelse af sundhedsafdelingen i staten eller territoriet, da THC er klassificeret som et afhængighedsskabende stof].

Mange produkter indeholder forskellige forhold mellem CBD og THC, f.eks. 10:1, 20:1 eller 50:1.

Nogle produkter indeholder CBD eller THC alene som en højt oprenset aktiv farmaceutisk ingrediens (API) - indeholdende formuleringer, der ofte kaldes isolater. Disse formuleringer indeholder ikke andre cannabinoider, terpener eller flavonoider.

Andre produkter indeholder CBD og/eller THC med et fuldt spektrum af cannabisplantebestanddele, herunder andre fytocannabinoider (f.eks. cannabichromene, cannabigerol, ∆9-tetrahydrocannabinolsyre eller cannabidiolsyre) samt terpener og flavonoider, som alle kan have te*****utiske virkninger. For at finde ud af præcist, hvad det medicinske cannabisprodukt indeholder, kan man anmode producenten om et analysecertifikat. Te*****utiske daglige doser af CBD ligger typisk mellem 50 mg og 1500 mg, hvilket er mere end for THC, som ligger mellem 5 mg og 20 mg.

De eneste cannabisbaserede lægemidler, der er registreret af den australske TGA, er Nabiximols( Sativex )og CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Dette specielt formulerede ekstrakt kommer som en oroslimhindespray med en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration inden for 2 - 4 timer.
• 80 mg ekstrakt (nabiximols) i pebermynteolie fra Cannabis sativa L., folium cum flore (cannabisblad og -blomst), svarende til 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og 25 mg cannabidiol (CBD) og mindre mængder af andre cannabinoider (56 mg cannabinoider i alt).
• Det er indiceret til behandling af spasticitet i forbindelse med multipel sklerose.

Epidyolex.

• Indtages oralt via sprøjte.
• Indikeret til behandling af uhåndterlig epilepsi hos børn.
• Epidyolex indeholder 100 mg CBD/ml sesamolie og er uden THC.
• Epidyolex blev for nylig optaget på Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), og den australske regering giver tilskud til omkostningerne.

Andre cannabis-lægemidler, som er blevet registreret af myndigheder uden for Australien, men som ikke er registreret i Australien, er f.eks:

Dronabinol (Marinol).

• En isomer af THC, der kommer som et oliebaseret præparat, der derefter kan leveres som en kapsel eller væske. Navnet 'dronabinol' bruges om ren, syntetisk afledt delta-9-tetrahydrocannabinol i stedet for den ekstraherede delta-9-tetrahydrocannabinol, der findes i Sativex.
• Registreret af FDA til behandling af anoreksi hos patienter med AIDS og til håndtering af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning, hvor standardbehandlinger mod kvalme ikke har virket.

Nabilone.

• Syntetisk cannabinoid-analog til oral administration, der når maksimal plasmakoncentration i løbet af 1 til 4 timer.
• Syntetisk fremstillet og registreret i USA af FDA til behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning.

Brug af cannabis ved psykisk sygdom

Angstlidelser

Interaktion med CB1-receptoren har en modulerende effekt på:

• GABAergisk og glutamatergisk transmission
• Hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA)
• Aktivering af immunsystemet
• Neuroplasticitet.
• Angstdæmpende (og antidepressive) effekter kan også formidles via CBD's serotonerge effekter via 5-HT1A-receptoraktivering og THC's CB1-receptoragonisme.
• Modulering af limbiske og paralimbiske hjerneområder er også postuleret.
• CBD kan delvist hæmme de psykoaktive virkninger af THC, hvilket resulterer i anxiolyse.
• Undersøgelser viser ingen årsagssammenhæng mellem angst og cannabisbrug
• En lille undersøgelse viste fordele ved social angst.
• Ved social angst reducerede forbehandling med CBD signifikant angst, kognitiv svækkelse og ubehag i den sociale angstgruppes talepræstation og reducerede signifikant hyperalertness i deres forventningsfulde tale sammenlignet med placebogruppen.

PTSD

Der er høje koncentrationer af endocannabinoide receptorer i den præfrontale cortex, amygdala, PAG og hippocampus, og de spiller derfor en rolle i tilegnelse og udryddelse af frygt.

En lille retrospektiv undersøgelse af 80 patienter, der analyserede PTSD-symptomer, identificerede en reduktion på mere end 75 % i Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS) symptomscores, når patienter med PTSD brugte cannabis, sammenlignet med når de ikke gjorde det. Yderligere undersøgelser er i gang.

Nabilone var effektiv til at reducere mareridt ved PTSD, men der opstod tilbagefald efter ophør.

• Dosis ved PTSD: 5 mg 1 time før sengetid og titreret op til 4,0 mg.
• Tolerancen har været blandet.
• Sikkerhed på længere sigt er ikke fastslået
• Forsigtighed hos patienter med psykose eller BPAD.

Depression

• Potentielle antidepressive virkninger medieres af modulering af det endocannabinoide system og 5-HT1A-receptoren.
• Resultaterne af brugen af cannabinoider ved depression er blandede.
• En undersøgelse med kræftpatienter, der brugte nabiximols, viste en signifikant reduktion i humøret for dem, der brugte den højeste dosis (11-16 sprays om dagen) sammenlignet med placebo .
• På grund af en årsagssammenhæng mellem cannabis og depression bør højere doser THC undgås hos personer med svær depression eller dårligt humør.
• På trods af den potentielle skade viste en tværsnitsundersøgelse af brugere af medicinsk cannabis (1429 brugere), at ca. 50 % brugte det mod depression og 58 % mod angst med oplevet effekt og som erstatning for farmaceutiske recepter.

Søvnløshed

• Der er kun udført ét RCT i forbindelse med kronisk søvnløshed. Undersøgelsen viste, at to ugers sublingual indgivelse af et cannabinoidekstrakt (ZTL-101) hver nat blev tolereret godt og forbedrede søvnløshedssymptomer og søvnkvalitet hos personer med kroniske søvnløshedssymptomer.
• Cannabinoider viser sekundære gavnlige virkninger på søvn hos patienter med smerter, angst og PTSD, men evidensen er svag.

Psykose og skizofreni

• THC, den psykoaktive komponent og CB1-receptoragonist, er stærkt forbundet med psykose, og data tyder på en årsagssammenhæng.
• Data fra 11 steder i Europa og Brasilien, der involverede patienter med førstegangspsykose, viste, at daglig brug af cannabis var forbundet med øgede odds for en psykotisk lidelse sammenlignet med aldrig-brugere, med næsten fem gange øgede odds for daglig brug af højpotente THC-typer af cannabis.
• Udsættelse for THC øger ekstracellulær dopamin og glutamat og reducerer GABA-koncentrationer i den præfrontale cortex med striatal glutamatstigning forbundet med akut cannabisinduceret psykose.
• Cannabidiol (CBD) aktiverer på den anden side ikke CB1-receptoren i særlig høj grad, hvilket bidrager til de minimale negative psykomimetiske virkninger.
• CBD forstærker indirekte den endogene anandamidsignalering ved at hæmme den intracellulære nedbrydning af anandamid, der katalyseres af enzymet fedtsyreamidhydrolase (FAAH), hvilket bidrager til de antipsykotiske virkninger.
• Alternative mekanismer til FAAH-hæmning, der bidrager til antipsykotiske virkninger, omfatter interaktioner med serotonin 5-HT1A-receptorer , GPR55-receptorer og transiente receptorpotentiale vanilloid-1-receptorer.
• CBD har vist sig at være gavnligt ved positive psykotiske symptomer og behandlingsresistent skizofreni i doser på 600-1500 mg/dag. Undersøgelser har foreskrevet CBD som et supplement og sammenlignet det alene med antipsykotika. CBD blev tolereret godt i undersøgelserne. Desuden var en stigning i anandamidniveauerne ved CBD forbundet med klinisk forbedring.
• Et nyligt RCT med en enkelt dosis viste, at 600 mg CBD midlertidigt normaliserede afvigende hjerneaktivitet i parahippocampus-, striatal- og mellemhjerneområderne, som er forbundet med øget psykoserisiko, hvilket giver potentiale som et beskyttende middel hos unge patienter med klinisk høj risiko (CHR) for psykose.
• Et igangværende klinisk forsøg i Storbritannien vurderer effekten af 600 mg CBD om dagen til at reducere symptomer på psykose hos unge mennesker med klinisk høj risiko for psykose.

Bipolar lidelse

• Brug af cannabis kan øge risikoen for mani og bipolar lidelse, selvom evidensen ikke er så stærk som for psykose.
• Case-rapporter om brugen af CBD er blandede.
• Der er en postuleret rolle for CB2-receptoragonister i stemningsstabilisering.
• DHD
• En kvalitativ analyse af online-forumdiskussioner om cannabisbrug og ADHD viste, at en fjerdedel fandt cannabis te*****utisk ved ADHD.
• Voksne med ADHD kan udgøre en undergruppe af personer, der oplever en reduktion af symptomer og ingen kognitive forringelser efter brug af cannabinoider, som vist i et RCT-pilotforsøg med nabiximol (cannabinoid/terpen-kombination) som oromucosal spray hos 30 voksne med ADHD i 6 uger.