Úvod
Tato metoda představuje možnost syntézy nitrazepamu a 2-amino-5-nitrobenzofenonu (známého také jako Mogadon; 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on). Existují dva různé způsoby 2-amino-5-nitrobenzofenonu, které mají různé prekurzory a úroveň obtížnosti. Nejjednodušší způsob [1] má nízký výtěžek, ale nevyžaduje některé manipulace a činidla. Jiný způsob vyžaduje určité úsilí, ale získáte dobrý výtěžek. Posledním krokem syntézy je Flashova chromatografie, která je pro podzemní chemiky s nízkou kvalifikací tak neoblíbená. Přesto ji můžete zvládnout s pomocí návodů na BB fóru a tuto syntézu úspěšně dokončit.
Vybavení a sklo.
- 3 l a 1 l baňky s kulatým dnem a třemi hrdly.
- Běžná nálevka.
- Filtrační papír.
- Odkapávací nálevka.
- zkumavky na sušení CaCl2 x2.
- vyhřívané magnetickémíchadlo.
- Laboratorní váha (vhodná pro 0,01 - 100 g).
- Kádinky 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Skleněná tyčinka.
- 1 l dělicí nálevka.
- pH indikátorové proužky.
- 2 L Buchnerova baňka a nálevka.
- laboratorní teploměr (-10 - 250 °C).
- Kolona o průměru 30 mm, výška kolony 5 cm.
- Silikagel (F254, Merck).
- Vodní/ledová lázeň.
- Dean-Stark adaptér/kondenzátor.
Reagencie.
- 138 g (1 mol) 4-nitroanilinu.
- 352 g (2,5 molu) benzoylchoridu.
- 215 g (1,6 molu) chloridu zinečnatého (ZnCl2).
- ~2 l destilované vody.
- 500 ml 75% (V/V) kyseliny sírové (H2SO4).
- Vodný roztok amoniaku (NH4OH).
- 1 L 20 % hydroxid sodný (NaOH).
- Petrolether (+něco benzenu).
- 1 L suchého pyridinu [2].
- 740 ml toluenu [2].
- 350 ml chloroformu (CHCl3).
- 24 ml (314 mmole) chloroacetylchloridu.
- 200 ml tetrahydrofuranu (THF).
- 42 g (0,3 molu) hexaminu (hexamethylentetraminu).
- 900 ml 96% ethylalkoholu (EtOH).
- 220 ml (2,95 molu NH3) 25% roztok amoniaku o hustotě 0,91 kg/l.
- 1 g hydrátu kyseliny toluensulfonové.
- 600 ml dichlormethanu (CH2Cl2).
Bod varu: 506,9 ± 60,0 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 226 - 229 °C;
Molekulová hmotnost: 281,27 g/mol;
Hustota: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 146-22-5.
Postupy
2-amino-5-nitrobenzofenon (2)
Metoda 1 [Snadná metoda s nízkým výtěžkem]
Přímá kondenzace 138 g (1 mol) 4-nitroanilinu (1), 352 g (2,5 molu) benzoylchloridu a 215 g (1 mol) benzoylchloridu v 3l baňkách s kulatým dnem.6 molů) ZnCl2 při 200 °C po dobu 2 h se zpětným chladičem, sušící trubicí CaCl2 na vrcholu tohoto chladiče, magnetickým/vrchním mícháním a teploměrem (míchání, zpětný chladič, ochrana proti vlhkosti); hydrolýza po ochlazení na r.t., třikrát promytí vroucí vodou (1 l) při 120 °C v dělící nálevce a hydrolýza hnědošedého zbytku s 500 ml 75% (V/V) kyseliny sírové ve 3l trojhrdlé baňce s kulatým dnem se zpětným chladičem a teploměrem po dobu 40 min. při 140 °C (důležité, jinak se váš produkt rozkládá, koncentrace, čas, teplota), po ochlazení do r.t., částečnou neutralizací amoniakem (NH4OH) na pH 2 (!) vznikne sraženina, která se skládá z 2-amino-5-nitrobenzofenonu (2) a kyseliny ben*****vé. Ten se míchá s 1 l 20% NaOH ve stejných tříhrdlých rb baňkách po dobu 3 h a filtruje se odsáváním na Buchnerově baňce a nálevce, poté se promyje vodou (2 l) v dělící nálevce a vysuší na rotační odparce (vakuum, 80 °C). Produkt (2) má teplotu 145 °C nebo krystalizuje z petroletheru (+něco benzenu). Výtěžek je pouze 15 % (počítáno na nitroanilin!), 36 g.
Metoda 1 [Snadná metoda s nízkým výtěžkem]
Přímá kondenzace 138 g (1 mol) 4-nitroanilinu (1), 352 g (2,5 molu) benzoylchloridu a 215 g (1 mol) benzoylchloridu v 3l baňkách s kulatým dnem.6 molů) ZnCl2 při 200 °C po dobu 2 h se zpětným chladičem, sušící trubicí CaCl2 na vrcholu tohoto chladiče, magnetickým/vrchním mícháním a teploměrem (míchání, zpětný chladič, ochrana proti vlhkosti); hydrolýza po ochlazení na r.t., třikrát promytí vroucí vodou (1 l) při 120 °C v dělící nálevce a hydrolýza hnědošedého zbytku s 500 ml 75% (V/V) kyseliny sírové ve 3l trojhrdlé baňce s kulatým dnem se zpětným chladičem a teploměrem po dobu 40 min. při 140 °C (důležité, jinak se váš produkt rozkládá, koncentrace, čas, teplota), po ochlazení do r.t., částečnou neutralizací amoniakem (NH4OH) na pH 2 (!) vznikne sraženina, která se skládá z 2-amino-5-nitrobenzofenonu (2) a kyseliny ben*****vé. Ten se míchá s 1 l 20% NaOH ve stejných tříhrdlých rb baňkách po dobu 3 h a filtruje se odsáváním na Buchnerově baňce a nálevce, poté se promyje vodou (2 l) v dělící nálevce a vysuší na rotační odparce (vakuum, 80 °C). Produkt (2) má teplotu 145 °C nebo krystalizuje z petroletheru (+něco benzenu). Výtěžek je pouze 15 % (počítáno na nitroanilin!), 36 g.
POZNÁMKA: Chlorid zinečnatý uvedený v těchto syntézách musí být čerstvý a bezvodý, jinak nebude fungovat.
Metoda 2 [Složitější metoda s vysokým výtěžkem]
Rozpusťte 138 g (1 mol) 4-nitroanilinu (1) v 1 l suchého pyridinu ve 3l tříhrdlé baňce s kulatým dnem a s teploměrem a přidejte po kapkách s chlazením ledem - vnitřní teplota pod 20 °C - 141 g (1,01 molu) benzoylchloridu během 2 h. Míchejte při 30 °C 24 h a odpařte do sucha na rotavě ve vakuu. Znovu získejte drahý destilovaný pyridin! Zbytek se suspenduje v 1 l vody o teplotě 40 °C a produkt se přefiltruje a promyje vodou, aby se odstranily zbytky pyridinu. Hmota se suspenduje v baňce o objemu 2 l v 500 ml toluenu, připojí se vodní past a kondenzátor a směs se vydestiluje, aby se odstranila veškerá voda, pak se toluen vydestiluje ve vakuu (regeneruje) a poté se vysuší při 80 °C ve vakuu a zváží (baňka se zváží před a po). Výtěžek je asi 242 g N-benzoyl-4-nitroanilinu (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
Rozpusťte 0,206 molu (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenonu v 250 ml suchého chloroformu v 1 l dvouhrdlé baňce s kulatým dnem a teploměrem, přidejte během 5 min 24 ml (314 mmole) chloroacetylchloridu, míchejte 2 h při 35 °C s ochranou proti vlhkosti (zkumavka CaCl2). Odpařte všechny těkavé látky na rotační odparce, ke zbytku přidejte dalších 100 ml chloroformu a opět odpařte do úplné suchosti.
Rozpusťte 0,206 molu (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenonu v 250 ml suchého chloroformu v 1 l dvouhrdlé baňce s kulatým dnem a teploměrem, přidejte během 5 min 24 ml (314 mmole) chloroacetylchloridu, míchejte 2 h při 35 °C s ochranou proti vlhkosti (zkumavka CaCl2). Odpařte všechny těkavé látky na rotační odparce, ke zbytku přidejte dalších 100 ml chloroformu a opět odpařte do úplné suchosti.
7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (nitrazepam) (4)
Vzniklý 2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3) se odebere ve 200 ml THF, přidá se 42 g (0,3 molu) hexaminu (hexamethylentetraminu), 900 ml 96% alkoholu a 220 ml (2,95 molu NH3) 25% roztoku amoniaku o hustotě 0,91 kg/l ve 3l trojhrdlé baňce s kulatým dnem s teploměrem a zpětným chladičem. Refluxujte 6 hodin, odpařte (zbytek ve vakuu na rotační odparce) všechny těkavé látky, přidejte 240 ml toluenu a 1 g hydrátu kyseliny toluensulfonové a protřepejte. Refluxujte s Deanovým-Starkovým adaptérem/kondenzátorem po dobu 90 min, přidejte 150 ml horké vody a nechte přes noc vychladnout. Hnědou pevnou látku přefiltrujte, dvakrát promyjte 100 ml vody v dělící nálevce a rozpusťte ve 400 ml dichlormethanu.
Vzniklý 2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3) se odebere ve 200 ml THF, přidá se 42 g (0,3 molu) hexaminu (hexamethylentetraminu), 900 ml 96% alkoholu a 220 ml (2,95 molu NH3) 25% roztoku amoniaku o hustotě 0,91 kg/l ve 3l trojhrdlé baňce s kulatým dnem s teploměrem a zpětným chladičem. Refluxujte 6 hodin, odpařte (zbytek ve vakuu na rotační odparce) všechny těkavé látky, přidejte 240 ml toluenu a 1 g hydrátu kyseliny toluensulfonové a protřepejte. Refluxujte s Deanovým-Starkovým adaptérem/kondenzátorem po dobu 90 min, přidejte 150 ml horké vody a nechte přes noc vychladnout. Hnědou pevnou látku přefiltrujte, dvakrát promyjte 100 ml vody v dělící nálevce a rozpusťte ve 400 ml dichlormethanu.
Last edited by a moderator: