Syntéza 2-FDCK

[G.Patton]

Úvod

Hlavním cílem tohoto tématu je prezentace výzkumu vývoje derivátů ketaminu. Cílovou molekulou byl fluorový derivát ketaminu, pro který byla popsána vícestupňová syntéza. Tento nový derivát ketaminu, 2-(2-fluorofenyl)-2-methylamino-cyklohexanon, byl nazván fluoroketamin.

Hodnocení obtížnosti: 8/10

Reagencie .

• 2,48 g hořčíku;
• krystalky jódu 0,05 g;
• Bromocyklopentan 0,09 mol, 9,67 ml;
• Suchý THF 210 ml;
• 2-fluorbenzonitril 0,075 mol, 8 ml;
• Komplex dimethylsulfidu bromidu měďnatého (CuBr*Me2S) 0,154 g;
• Destilovaná voda 100 ml;
• H2SO4 15% 150 ml;
• Hexan 280 ml;
• Kyselina hydrobromová aq HBr 47% 10,18 ml, ekv. 1,1 mol;
• LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
• H2O2 30% vodný roztok 12,30 ml, ekv. 2 molů;
• methylamin 35 ml;
• Methanol 60 ml;
• Dekalin 85 ml;
• PdCl2 0,25 g;
• kyselina chlorovodíková (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
• hydroxid sodný (NaOH) 50 % aq. 80 ml;
• Chloroform 170 ml;
• dichlormethan (DCM) 50 ml;
• vodný roztok HCl 2,9 ml 37 %;

Vybavení a skleněné nádobí:

• Tříhrdlá baňka 250 ml;
• Kapací nálevka s vyrovnáváním tlaku 200 ml;
• zpětný chladič;
• Přívodní trubice pro sušení plynu;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Kádinky (1 l; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
• Topná deska s magnetickým míchadlem;
• Laboratorní váhy (vhodné 0,01-200 g);
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• Odměrný válec;
• Oddělovací nálevka 500 ml;
• Rotační odparka;
• Hliníková fólie;
• Nálevka;
• Filtrační papír;
• Sloupcová chromatografie (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) [volitelně];
• Buchnerova baňka a nálevka;
• Vakuová pumpa;

Postupy

Syntéza cyklopentyl-(2-fluorofenyl)-ketonu (2)
Do suché a dusíkem proplachované 250 ml baňky se třemi hrdly, vybavené 200 ml kapací nálevkou s tlakovou váhou, zpětným chladičem se sušící trubicí DCM a přívodní trubicí plynu, bylo vloženo 2,48 g hořčíkových točenin. Poté bylo přidáno 0,05 g krystalů jódu a baňka byla za míchání zahřívána, dokud se nevytvořily fialové výpary. Baňka byla ochlazena na pokojovou teplotu a ke směsi bylo bez míchání přidáno 0,09 mol (9,67 ml) bromocyklopentanu v suchém THF (70 ml). Když směs začala vřít, byl během 1 h za míchání kapací nálevkou přidán zbývající bromocyklopentan. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,075 mol (8 ml) 2-Fluorobenzonitrilu ve 140 ml THF a následně 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Směs byla refluxována pod dusíkem po dobu 4 h. Po ochlazení na 25 °C bylo opatrně přidáno 30 ml H2O a následně 150 ml 15% H2SO4. Po 4 h míchání bylo přidáno 50 ml hexanu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována 30ml dávkami hexanu. Spojená organická fáze byla vysušena na MgSO4 a promyta 25 ml vychlazeného hexanu a zkoncentrována odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku za vzniku 13 g (90 %) světle žlutého 2 oleje .

Syntéza Α-bromocyklopentyl-(2-fluorofenyl)-ketonu (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) byl umístěn do baňky zakryté hliníkovou fólií. Ke ketonu byl přidán 47% vodný roztok HBr (10,18 ml, ekviv. 1,1 mol). Po 5 min míchání reakční směsi při pokojové teplotě bylo ke směsi přidáno 0,03 mol (1,26 g) LiCl a směs byla míchána 1 min. Poté byl pomalu přidán 30% vodný roztok H2O2 (12,30 ml, ekviv. 2 molů). Reakční směs byla zahřívána při 70 ℃ po dobu 1,5 h a opatrně bylo přidáno 35 ml H2O a následně 45 ml hexanu. Organická vrstva byla oddělena a vysušena nad MgSO4. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku surové reakční směsi (17,1 g). Tento olejovitý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2), přičemž byl získán bromoketon 3 (15,7 g, 96 %) jako čistý hnědý olejovitý produkt 3.

Syntéza Α-hydroxycyklopentyl-(2-flourofenyl)-N-methylaminu (4)
V uzavřeném skleněném reaktoru obsahujícím 35 ml methylaminu chlazeného liq. N2 parami byl přidán α-bromocyklopentyl-(2-fluorofenyl)-keton (15,7 g, 0,06 mmol). Po 6 h míchání se přebytečný kapalný methylamin nechal odpařit a přidalo se 100 ml hexanu. Organická vrstva byla oddělena a zahuštěna odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a surová reakční směs byla ochlazena za vzniku hnědých krystalů. Krystaly byly dvakrát promyty 30 ml methanolu a rekrystalizovány z hexanu, čímž se získalo 10,4 g (81 %) ve formě lesklých krystalů 4.

Syntéza 2-(2-fluorofenyl)-2-methylamino-cyklohexanonu (5)
α-hydroxycyklofenyl-(2-flurofenyl)-N-methylamin 0,05 mol (10,4 g) 4 byl rozpuštěn v 85 ml dekalinu, následně bylo přidáno 0,25 g PdCl2 (3 mol %) a byl refluxován po dobu 4 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován 160 ml kyseliny chlorovodíkové (10 %). K tomuto kyselému roztoku bylo přidáno 80 ml NaOH (50 % aq.) a následně 120 ml chloroformu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována 25 ml chloroformu. Spojená organická fáze byla vysušena na MgSO4. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a organické rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku 5,5 g (53 %) čistého hnědého olejovitého fluoroketaminu 5.

Syntéza 1-(2-fluorofenyl)-N-methyl-2-oxo cyklohexanaminiumchloridu (6)
Ve 100 ml směsi H2O/DCM (50:50) bylo rozpuštěno 0,024 mol (5,5 g) 2-(2-fluorofenyl)-2-methylamino-cyklohexanonu 5. Poté bylo pomalu přidáno 2,9 ml 37% vodného roztoku HCl. Vodná vrstva byla oddělena a voda byla odpařena za sníženého tlaku. Byl získán čistý prášek 1-(2-fluorofenyl)-N-methyl-2-oxocyklohexanaminiumchloridu 6 (5,6 g) ve výtěžku 90 %.

Zdroj:

• Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053

 

[Tovenaar]

Perfektní,

je tam také casnumber pro f2dck hydroxilimin HCL, nemůžu ho najít...

 

[IntrusiveReaction]

Zdá se to jen mně, nebo jsou obrázky špatně? Aminová skupina by měla vycházet z cyklohexanonu na stejném místě, kde je k cyklohexanonu připojen aromatický kruh.

 

[LazZzZz]

Ano, podařilo se jim vyšroubovat většinu schémat.

 

[Mo0odi]

Děkujeme vám za vaše úsilí. Doufám, že natočíte i video.