Въведение
Силилирането на (1) чрез смес от триметилхлорсилан и NaI в присъствието на Et3N в MeCN води до образуването на 2-триметилсилилокси-3-метил-1,3-бутадиен (2) с добив 82,3%. Чрез провеждане на реакцията в разтвор на MeCN с добавяне на NaI е възможно да се увеличи значително добивът на желания силилокси-диен (2) в сравнение с. Установихме, че добавянето на ацеталдехид ацетали към (2) в присъствие на ZnCl2 като катализатор протича в условията на 1,2-диенна система с образуване на 5-алкокси-2-метил-1-хексен-3-они (3) в добив 60-68%. Последните, при реакция с MeNH2 във водно-алкохолна среда, лесно се превръщат в кетон (4). Беше отбелязано, че метокси производното (3) лесно реагира с MeNH2, като образува пиперидон (4) с добив 72-80 %. Разработен е нов подобрен тристепенен път на синтез на (4), започващ от метилизопропенилкетон с общ добив на 3-тия етап 40-44%.
Провеждането на реакцията на присъединяване на фенилитиум към 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) при -10°C и -40°C води до увеличаване на добива на промедол (5) съответно до 45% и 49%, но при тези температури количеството на страничните реакции все още е доста голямо. Когато температурата спадне до -70°C, селективността на процеса рязко се повишава и следователно добивът на промедол (5) също се увеличава до 87%. По-нататъшното понижаване на температурата не води до значително увеличаване на добива и е ограничено от точката на замръзване на диетилов етер. Провеждането на реакцията при температура -70°С и еквимоларно съотношение на фенилитиум и 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) води само до леко намаляване на добива на промедол, което косвено показва почти пълно потискане на страничните реакции при тази температура. Сравнително ниският добив на промедол при използването на фенилмагнезиев бромид се обяснява с по-ниската му реактивност в сравнение с фенилития.
Провеждането на реакцията на присъединяване на фенилитиум към 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) при -10°C и -40°C води до увеличаване на добива на промедол (5) съответно до 45% и 49%, но при тези температури количеството на страничните реакции все още е доста голямо. Когато температурата спадне до -70°C, селективността на процеса рязко се повишава и следователно добивът на промедол (5) също се увеличава до 87%. По-нататъшното понижаване на температурата не води до значително увеличаване на добива и е ограничено от точката на замръзване на диетилов етер. Провеждането на реакцията при температура -70°С и еквимоларно съотношение на фенилитиум и 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) води само до леко намаляване на добива на промедол, което косвено показва почти пълно потискане на страничните реакции при тази температура. Сравнително ниският добив на промедол при използването на фенилмагнезиев бромид се обяснява с по-ниската му реактивност в сравнение с фенилития.
Оборудване и стъклария.
- 500 ml, 2 l и/или 5 l колби с кръгло дъно с три гърла;
- колба с форма на круша от 50 ml;
- Лабораторен(и) термометър(и) (-100°C до 200°C) с адаптер за колба;
- Нагрята магнитнабъркалка;
- Конвенционална фуния;
- Филтърна хартия;
- Лабораторна везна (0,1 - 500 g е подходяща);
- Капкова фуния от 100 ml;
- обратен хладник;
- колба и фуния на Бюхнер с обем 1 L;
- 1 L и/или 5 L разделителни фунии;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Чаши;
- колби Ерленмайер с вместимост 250 mL, 500 mL и 1000 mL;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Комплект за вакуумна дестилация;
- Ротационен изпарител;
- Източник на вакуум;
- Индикаторна хартия за рН;
- Азотен или аргонов балон 10-20 L е достатъчен - по избор;
- Водна баня;
- Вана на Девар - по избор;
- Стъклена пръчка.
Реактиви.
- 24,3 g (0,16 мола) натриев йодид (NaI);
- 16 g (0,12 мола) метилизопропенилкетон;
- 80 mL ацетонитрил (MeCN);
- 16,3 g (0,16 мола) триетиламин (Et3N);
- 17,5 g (0,16 мола) Me3SiCl;
- ~100 g натриев бикарбонат (NaHCO3);
- ~300 mL Пентан;
- ~2 L дестилирана вода;
- ~200 g безводен магнезиев сулфат (MgSO4);
- ~200 g Калиев карбонат безводен (K2CO3) - по избор;
- 90 g (1 mol) ацеталдехид диметилацетал;
- 295 ml 15% разтвор на безводен етилов ацетат на цинков хлорид (ZnCl2);
- ~ 700 mL диетил етер (Et2O);
- 5 mL (0,032 мола) Метиламин (MeNH2) 20% воден разтвор;
- 3,5 mL метанол (MeOH);
- ~250 mL Солна киселина (HCl) 18% воден разтвор;
- ~ 100 g Натриев хидроксид (NaOH);
- 1100 mL разтвор на 1 М фенилитий в диетилов етер;
- Сух лед (твърд CO2) за постигане на -78°С - по избор;
- 209 g пропионил хлорид;
- ~1500 mL бензол;
- 500 mL 2-пропанол;
1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидол пропионат хидрохлорид:
Температура на кипене: 348,2 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 221 - 222 °C;
Молекулно тегло: 311,847 g/мол;
Плътност: Не се прилага;
CAS номер: 125-80-4.
Процедура
2-триметилсилилокси-3-метил-1,3-бутадиен (2)
В колба с кръгло дъно с три гърла от 500 ml порция от 24,3 g (0,16 мола) калциран NaI се добавя при интензивно разбъркване към смес от 16 g (0,16 мола) калциран NaI.12 мола) на метилизопропенилкетон (1), 80 ml MeCN и 16,3 g (0,16 мола) Et3N, след което на капки се добавят 17,5 g (0,16 мола) Me3SiCl. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при 25°С, а след това в продължение на 1 h при 70°С с обратен хладник, след което се охлажда и се добавят 120 mL наситен разтвор на NaHCO3. Утайката се филтрира през колба и фуния на Бюхнер, органичният слой се екстрахира добре с пентан, екстрактът се промива с вода и се изсушава над MgSO4. След дестилация се получи 15,3 g (82,3 %) от (2), bp 42°С (20 mm Hg) под формата на подвижна безцветна течност.
В колба с кръгло дъно с три гърла от 500 ml порция от 24,3 g (0,16 мола) калциран NaI се добавя при интензивно разбъркване към смес от 16 g (0,16 мола) калциран NaI.12 мола) на метилизопропенилкетон (1), 80 ml MeCN и 16,3 g (0,16 мола) Et3N, след което на капки се добавят 17,5 g (0,16 мола) Me3SiCl. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при 25°С, а след това в продължение на 1 h при 70°С с обратен хладник, след което се охлажда и се добавят 120 mL наситен разтвор на NaHCO3. Утайката се филтрира през колба и фуния на Бюхнер, органичният слой се екстрахира добре с пентан, екстрактът се промива с вода и се изсушава над MgSO4. След дестилация се получи 15,3 g (82,3 %) от (2), bp 42°С (20 mm Hg) под формата на подвижна безцветна течност.
5-метокси-2-метил-л-хексен-3-он (3)
Порция от 100,3 g (0,66 мола) от (2) се добавя капково в продължение на 40 min към смес от 90 g (1 mol) ацеталдехид диметилацетал и 295 ml 15% разтвор на ZnCl2 в безводен етилов ацетат. Наблюдава се спонтанно затопляне на сместа до 35°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 40°С, след което се охлажда до 20°С и се третира с наситен разтвор на NaHCO3 (500 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с етер. Комбинираният органичен слой и етерните екстракти се изсушават над K2CO3 (или MgSO4). След дестилация на продукта се получава 62 g (68,2 %) 5-метокси-2-метил-1-хексен-3-он (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Порция от 100,3 g (0,66 мола) от (2) се добавя капково в продължение на 40 min към смес от 90 g (1 mol) ацеталдехид диметилацетал и 295 ml 15% разтвор на ZnCl2 в безводен етилов ацетат. Наблюдава се спонтанно затопляне на сместа до 35°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 40°С, след което се охлажда до 20°С и се третира с наситен разтвор на NaHCO3 (500 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с етер. Комбинираният органичен слой и етерните екстракти се изсушават над K2CO3 (или MgSO4). След дестилация на продукта се получава 62 g (68,2 %) 5-метокси-2-метил-1-хексен-3-он (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-тримети-4-пиперидон (4)
Смес от 3,4 g (0,024 мола) от (3), 5 ml 20% воден разтвор на MeNH2 (0,032 мола) и 3,5 ml MeOH се нагрява в запечатана ампула (или плътно затворена колба) при 60°С на водна баня в продължение на 4 h. След това сместа се охлажда, подкиселява се с 18% HCl до кисела реакция, MeOH се изпарява под лек вакуум и реакционната смес се екстрахира с етер, за да се отстранят неутралните продукти. След това сместа се охлажда и се обработва с твърда алкална основа (NaOH/KOH) и се екстрахира обилно с етер. Етерният екстракт се изсушава над MgSO4. След дестилация се получава 2,4 g (71,2 %) от (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Смес от 3,4 g (0,024 мола) от (3), 5 ml 20% воден разтвор на MeNH2 (0,032 мола) и 3,5 ml MeOH се нагрява в запечатана ампула (или плътно затворена колба) при 60°С на водна баня в продължение на 4 h. След това сместа се охлажда, подкиселява се с 18% HCl до кисела реакция, MeOH се изпарява под лек вакуум и реакционната смес се екстрахира с етер, за да се отстранят неутралните продукти. След това сместа се охлажда и се обработва с твърда алкална основа (NaOH/KOH) и се екстрахира обилно с етер. Етерният екстракт се изсушава над MgSO4. След дестилация се получава 2,4 g (71,2 %) от (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионоксипиперидин хидрохлорид (5)
Моларното съотношение на 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) и фенилитиум е 1:1,1. Към 1100 ml 1 М разтвор на фенилитий в диетилов етер, в инертна атмосфера, при температура -70 °C, се добавя разтвор на 141 g 1,2,5-триметилпиперидин-4-он (4 ) в 200 ml сух диетилов етер. След разбъркване при -70 °C в продължение на 2 часа се добавят 112 g пропионилхлорид, температурата се повишава до 20-25 °C и се разбърква в продължение на 1 час. След това реакционната маса се подкиселява внимателно с разредена солна киселина, етерният слой се отделя, водният слой се екстрахира с бензол (2×100 ml). Към водния слой се добавя 1 л бензол и се алкализира с 20% разтвор на натриев хидроксид до рН 10-11. Бензолният слой се отделя, водният слой се екстрахира с бензол (2×200 ml). Разтворителят се дестилира от комбинирания бензолен екстракт, остатъкът се дестилира във вакуум (1 mm Hg), като се събира фракция в интервала 120-148 °C (при 1 mm Hg). Дестилатът се разтваря в 800 ml бензол, добавят се 97 g пропионилхлорид и реакционната маса се оставя на стайна температура в продължение на 12 часа. Образуваната утайка се отделя чрез филтриране, промива се с бензол, изсушава се и се рекристализира от 2-пропанол. Получават се 271,0 g 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин хидрохлорид (5). Добив 86,9 %.
Моларното съотношение на 1,2,5-триметилпиперидон-4 (4) и фенилитиум е 1:1,1. Към 1100 ml 1 М разтвор на фенилитий в диетилов етер, в инертна атмосфера, при температура -70 °C, се добавя разтвор на 141 g 1,2,5-триметилпиперидин-4-он (4 ) в 200 ml сух диетилов етер. След разбъркване при -70 °C в продължение на 2 часа се добавят 112 g пропионилхлорид, температурата се повишава до 20-25 °C и се разбърква в продължение на 1 час. След това реакционната маса се подкиселява внимателно с разредена солна киселина, етерният слой се отделя, водният слой се екстрахира с бензол (2×100 ml). Към водния слой се добавя 1 л бензол и се алкализира с 20% разтвор на натриев хидроксид до рН 10-11. Бензолният слой се отделя, водният слой се екстрахира с бензол (2×200 ml). Разтворителят се дестилира от комбинирания бензолен екстракт, остатъкът се дестилира във вакуум (1 mm Hg), като се събира фракция в интервала 120-148 °C (при 1 mm Hg). Дестилатът се разтваря в 800 ml бензол, добавят се 97 g пропионилхлорид и реакционната маса се оставя на стайна температура в продължение на 12 часа. Образуваната утайка се отделя чрез филтриране, промива се с бензол, изсушава се и се рекристализира от 2-пропанол. Получават се 271,0 g 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин хидрохлорид (5). Добив 86,9 %.
Можете да изберете да не създавате намалена температура и инертна атмосфера за реакцията, но добивът на реакцията ще бъде намален (прочетете Въведението).
Last edited by a moderator: