Не сте толкова умни? "Умните" лекарства повишават нивото, но намаляват качеството на когнитивните усилия
Резюме
Ефикасността на фармацевтичните когнитивни подобрители в ежедневните сложни задачи все още не е установена. Като използваме оптимизационната задача "кнапсак" като стилизирано представяне на трудността на задачите, срещани в ежедневието, откриваме, че метилфенидатът, декстроамфетаминът и модафинилът водят до значително намаляване на стойността на кнапсака, постигната в задачата, в сравнение с плацебо, дори ако шансът за намиране на оптимално решение (~50%) не намалява значително. Усилията (времето за вземане на решение и броят на стъпките, предприети за намиране на решение) се увеличават значително, но производителността (качеството на усилията) намалява значително. В същото време разликите в производителността между участниците намаляват, дори се обръщат, до степен, че изпълнителите над средното ниво се оказват под средното и обратното. Последното може да се отдаде на повишената случайност на стратегиите за решения. Нашите констатации показват, че "умните наркотици" повишават мотивацията, но намаляването на качеството на усилията, което е от решаващо значение за решаването на сложни проблеми, анулира този ефект.ВЪВЕДЕНИЕ
Стимулиращите лекарства, отпускани само по лекарско предписание, все по-често се използват от служители и студенти като "умни наркотици", за да се повиши производителността на работното място или в академичните среди(1-4). Въпреки това, дори и да съществува субективно убеждение, че тези лекарства са ефективни като когнитивни подобрители при здрави индивиди, доказателствата в подкрепа на това предположение в най-добрия случай са нееднозначни(5). Макар да е доказано подобрение на когнитивните способности, като например работната памет, тези ефекти изглежда са по-очевидни при клинични проби, отколкото при населението като цяло(6-9)- констатация, която може да се обясни с ефекта на тавана. Най-озадачаващо е, че дори при клинични популации смекчаването на когнитивните дефицити има само слаби ползи за функционирането, например в училище или на работното място(4), което може да е свързано с констатацията в клиничните проучвания, че въздействието върху изпълнителната функция е по-малко и/или е свързано с дозата(10, 11). По този начин все още предстои да се установи убедително значимо въздействие на такива лекарства върху функциите в реалния свят.Често се подценява колко трудни са задачите, с които хората се сблъскват в съвременния живот. На абстрактно ниво много от ежедневните задачи(фиг. 1А) принадлежат към математически клас проблеми, които се считат за "трудни" - ниво на трудност, което не е обхванато от когнитивните задачи, използвани в предишни проучвания на стимуланти [технически тези проблеми са в класа на сложност NP (недетерминиран полином) hard](12). Обикновено те са комбинаторни задачи, които изискват систематични подходи ("алгоритми") за постигане на оптимални резултати. В най-лошия случай броят на необходимите изчисления се увеличава с размера на проблемната инстанция (брой начини за поправка на продукт, брой налични артикули за закупуване, брой спирки, които трябва да се направят по време на пътуването за доставка, и т.н.), така че бързо надхвърля когнитивния капацитет. Приближаването на решенията не е панацея, тъй като това може да бъде толкова трудно, колкото и намирането на самото решение(13).
Фигура 1. Значимост на задачата, дизайн на експеримента и общо представяне на участниците.
(А) Трудните от изчислителна гледна точка задачи са повсеместно разпространени в ежедневието.(Б) Интерфейс на задачата с примерен екземпляр (версия в сива скала; оригиналът е цветен). Елементите стават подчертани, когато бъдат избрани.(В) Хронология на експеримента и рандомизация на латински квадрат в четири експериментални сесии.(Г) Дял на подадените правилни решения, стратифицирани по трудност на задачата (индекс на Сахни-к, от ниско 0 до високо 4); кръгче: оценка на дела; стълбчета, ±2 SE.
Докладваме резултатите от експеримент, предназначен да определи дали и как действат три популярни интелигентни лекарства, като използваме задача, която съдържа трудността на реалните ежедневни задачи: задачата за оптимизация на 0-1 раница ("задача за раница"). Участниците бяха помолени да изберат от набор от N предмета с различно тегло и стойност подмножеството, което се побира в раница с определен капацитет (ограничение за тегло), като същевременно се максимизира общата стойност на раницата. Представихме случаи на задачата за раницата чрез потребителски интерфейс с по-малко облагане на работната памет и аритметиката в сравнение с чисто цифрови интерфейси или интерфейси, които не проследяват стойностите и тежестите на текущите избори(фиг. 1Б). Освен плацебо (PLC), трите прилагани лекарства бяха метилфенидат (MPH), модафинил (MOD) и декстроамфетамин (DEX).
Въоръжени с предполагаемите действия на тези лекарства, ние се надявахме да хвърлим светлина върху причините за появата на нашите резултати. Лекарствата MPH и DEX са предимно индиректни катехоламинергични агонисти: Те засилват допаминергичната активност в кортикалните и субкортикалните области, като същевременно насърчават и активността на норепинефрина(14). MPH е инхибитор на допаминовия транспортер; той също така слабо инхибира норепинефриновия транспортер. DEX споделя този механизъм, като същевременно увеличава освобождаването на допамин в синапса чрез взаимодействие с везикуларен моноаминов транспортер(15). Ефектите на МОД върху кортикалните и субкортикалните катехоламини се оказват далеч по-трудни за разкриване: Той има инхибиращ ефект върху преноса на допамин(16, 17), като същевременно влияе и върху преноса на норепинефрин(18), но също така увеличава глутамата в таламуса и хипокампуса и намалява γ-аминомаслената киселина в кората и хипоталамуса(19, 20). Очаквахме, че поради увеличаването на допамина предизвиканите от лекарствата ефекти ще повишат мотивацията и заедно с едновременното увеличаване на норепинефрина ще предизвикат увеличаване на усилията, изразходвани за изпълнение на задачата, което от своя страна ще доведе до по-високи резултати.
Четиридесет участници на възраст между 18 и 35 години участваха в рандомизирано двойно сляпо, контролирано от PLC изпитване с еднократна доза от стандартните дози за възрастни на трите лекарства (30 mg MPH, 15 mg DEX и 200 mg MOD) и PLC, приложени преди да бъдат помолени да решат осем случая на задачата за раница. Дозите са в горния край на тези, прилагани в клиничната практика, и отразяват типичните дози в немедицински условия, където употребата е по-скоро случайна, отколкото хронична. Етичното одобрение е получено от Университета на Мелбърн (HREC 1749142; регистрирано като клинично изпитване PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Участниците са опитали всяка инстанция по два пъти. Беше наложено времево ограничение от 4 минути, което беше задължително само при ~1% от валидните отговори. Четирите експериментални сесии бяха на разстояние най-малко 1 седмица една от друга. Участниците бяха разпределени по условия на случаен принцип, като се използваше дизайн с латински квадрат(фиг. 1В). За да се прецени съпоставимостта на нашите резултати с тези от предишни експерименти, участниците бяха помолени да изпълнят и четири задачи от когнитивната батерия CANTAB (задача за време за реакция с прост и пет избора, задачата "Чорапите на Кеймбридж", задачата за пространствена работна памет и задачата "Стоп-сигнал")(21).
Като се има предвид добре документираният хаотичен характер на ефектите на лекарствата върху изходните когнитивни функции(10, 11) и липсата на разбиране за това как изходните когнитивни функции се отразяват на успеха при сложни комбинаторни задачи, като например задачата с раницата, ние се въздържаме от формулиране на хипотези за очакваните резултати. Вместо това се придържахме стриктно към строг протокол за избор на статистически модели, като използвахме информационните критерии на Akaike и Bayesian, за да изберем най-добре прилягащите модели. След това извършихме статистически тестове само на тези модели (вж. Материали и методи).
РЕЗУЛТАТИ
Производителността намалява със специфичните за инстанцията показатели за трудност
Участниците решиха правилно 50,3 % от случаите (SEM = 0,9 %). Инстанциите се различаваха по трудност. За да характеризираме последната, използвахме метрика, Sahni-k, която успешно предсказва представянето на човешки участници в задачата за раница в предишни експерименти(22-24). Според тази метрика даден пример е "лесен" (Sahni-k = 0), ако може да бъде решен с помощта на алгоритъма на алчността, който се състои в това да се напълни раницата с предмети в намаляващ ред според съотношението стойност/тегло, докато се достигне границата на капацитета. Ако в раницата трябва да има n предмета, преди алгоритъмът на алчността да може да се използва за намиране на решение, тогава Sahni-k = n. Трудността следователно нараства със Sahni-k. В нашия експеримент Sahni-k варираше в различните случаи от 0 до 4 (вж. Материали и методи). Потвърждавайки резултатите от по-ранни експерименти(22-24), наблюдавахме значително намаляване на производителността (дял на правилните опити) с увеличаване на Sahni-k (наклон = -0,56, P < 0,0001; фиг. 1D и таблица S1).Използвахме две допълнителни метрики за трудност: (i) DP сложност, метрика за трудност, получена от алгоритъма за динамично програмиране, използван за решаване на задачи от тип "кнапсак"(25), и (ii) реквизит, броят на размножаванията, а оттам и времето, което отнема MiniZinc, широко използван универсален решавател за трудни изчислителни задачи(26). Човешките резултати често показват малка проста корелация с тези показатели за трудност (фиг. S1 и S2), но те са включени в анализа, защото обясняват част от дисперсията на резултатите, останала необяснена от Sahni-k. Показателите за трудност са положително, но несъвършено корелирани (вж. Материали и методи).
Наркотиците не повлияха на шанса за намиране на правилно решение
Първо проверихме влиянието на наркотиците върху способността на участника да реши даден пример. За тази цел оценихме логистичен модел, свързващ представянето с трудността на инстанцията и състоянието на лекарствата, като отчитахме възможните взаимодействия и специфичните за участника случайни ефекти. Винаги разглеждахме няколко различни спецификации на модела и докладвахме тази с най-добро съответствие (за подробности вж. Материали и методи). Най-добре прилягащият модел беше този, който обединяваше активните лекарствени състояния и в който бяха отчетени случайните ефекти върху интерцептивния член на индивидуално ниво, а като обяснителни променливи за изпълнението бяха включени два показателя за трудност - Sahni-k и сложността на DP. Не се наблюдава значителен ефект на лекарството върху изпълнението (наклон = -0,16, P = 0,11; вж. таблица S1).Наркотиците намалиха постигнатата стойност
След това изследвахме ефекта на наркотиците върху стойността, постигната при опита. Установихме, че наркотиците имат отрицателен ефект върху стойността (наклон = -0,003, P = 0,02; таблица S2), т.е. участниците са склонни да постигат по-ниска стойност в случаите в условията на наркотици. Графиката на разпределението на постигнатите стойности в условията на наркотици спрямо това при PLC показва, че отрицателният ефект се разпростира върху цялото разпределение: Вероятността успехът да е под дадено ниво е по-голяма при наркотиците, отколкото при PLC (точковите 95% доверителни интервали в повечето случаи не се пресичат; фиг. 2А).
Фиг. 2. Производителност, усилия и скорост.
(А до В) Емпирична кумулативна функция на разпределение при PLC (синьо) и наркотици (червено) и точкови 95% доверителни интервали (CB; въз основа на формулата на Greenwood). (А) Постигната стойност на кнапсака като част от максималната стойност. PLC от първи ред стохастично доминира над наркотиците, което означава, че шансът участниците да достигнат до някаква стойност е равномерно по-малък при наркотиците, отколкото при PLC. (Б) Усилията са равни на времето, прекарано до подаването на решението. Наркотиците от първи ред стохастично доминират над PLC, което означава, че шансът да се изразходва каквото и да е време е равномерно по-висок при наркотиците, отколкото при PLC. (В) Усилието е равно на броя ходове на предметите в/от раницата до подаване на решението; наркотиците от първи ред стохастично доминират над PLC, което означава, че шансът да се извърши какъвто и да е брой ходове е равномерно по-голям при наркотиците, отколкото при PLC.(Г) Оценки на плътността на вероятностите за скоростта при PLC (синьо) и наркотици (червено), където скоростта е равна на броя на секундите за един ход. Тъй като плътността при наркотиците е изместена наляво от тази при PLC, скоростта има тенденция да бъде по-висока при наркотиците, отколкото при PLC.
ОТВОРЕНО В ПРЕГЛЕДАЧ
Наркотиците увеличават времето, прекарано
След това се насочихме към изразходваните усилия. За тази цел проучихме времето, което участниците прекарват върху даден пример, преди да изпратят предложеното от тях решение. Участниците изразходваха значително повече време за дадена инстанция в условията на наркотици [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; и двете P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; таблица S3]. Инспекцията на функцията на разпределение на прекараното време разкрива значително и значимо преместване на разпределението при условията на наркотици наляво спрямо това при PLC (точковите 95% доверителни интервали не се пресичат, освен в опашките; фиг. 2Б). Увеличението на прекараното време при ППХ е еквивалентно на увеличение на трудността (Sahni-k) с повече от 4 пункта. Това означава, че участниците са прекарали почти толкова време за най-лесните случаи при MPH, колкото и за най-трудните случаи при PLC, без да има съответно подобрение в представянето.Наркотиците увеличават броя на ходовете
Друг показател за усилие е броят на преместванията на елементи във и извън предложеното решение, предприети при опит за решаване на даден пример (посочени чрез щракване върху иконата на елемент в потребителския интерфейс; вж. фиг. 1Б). Наркотиците увеличават броя на движенията на елементите: DEX, 7,2 движения(P < 0,0001); MPH, 6,1 движения(P < 0,0001); и MOD, 1,9 движения(P > 0,1; таблица S3). Разпределението на ходовете се измества наляво при наркотиците(фиг. 2C), аналогично на изместването, наблюдавано по отношение на прекараното време(фиг. 2B). Размерът на ефекта върху ходовете на DEX и MPH е същият като при увеличаване на трудността (Sahni-k) с повече от 2 точки. Тъй като и изразходваното време, и извършените ходове се увеличават в условията на наркотиците, ефектът върху скоростта е неясен. Фигура 2D показва, че разпределението на броя на секундите на ход се измества наляво, но регресионният анализ (таблица S5) не дава значими връзки(P > 0,05). Така, ако се измерва мотивацията по отношение на изразходваното време или броя на преместените елементи, наркотиците ясно повишават мотивацията. Ако обаче мотивацията трябва да се улови чрез скоростта, доказателствата са разнопосочни.Наркотиците значително понижават качеството на усилията
Затова пристъпихме към изследване на качеството на движенията, извършвани от участниците. Определихме продуктивността като средното нарастване на стойността на ход на опитаните раници (като част от оптималната стойност). На фигура 3А са показани графики на скрипци на продуктивността за PLC и трите лекарства поотделно. Продуктивността е еднакво по-малка при всички лекарства (спрямо PLC). Регресионният анализ потвърди значителен и значителен спад в производителността при наркотиците (всички P < 0,001; вж. таблица S6) със средно намаление на производителността, равностойно на увеличаване на трудността на задачата с 1,5 (Сахни-к) точки.
Фиг. 3. Качество на усилията.
(А) Свирепи графики на производителността, измерена като средно увеличение на стойността на раницата за всяко преместване на елемент в/от раницата. Звездите показват значимостта на разликите в средните стойности въз основа на обобщен линеен модел, който отчита объркващите фактори и специфичните за участниците случайни ефекти за средната производителност и въздействието на лекарствата (таблица S6); *P < 0,05 и ***P < 0,001.(Б и В) Оценени специфични за участниците (случайни) отклонения в производителността от средната производителност. Продуктивността се измерва като средно увеличение на стойността на раницата за всяко преместване на елемент; случайните ефекти са оценени с обобщен линеен модел, който отчита объркващите фактори и специфичните за участниците случайни ефекти за средната продуктивност и въздействието на наркотиците (таблица S6). (Б) MOD срещу DEX. Червената линия показва прилягането на OLS, със значителен положителен наклон(P < 0,001). (В) MPH срещу PLC. Червената линия показва OLS фит, със значителен отрицателен наклон(P < 0,001). Стрелките показват диапазона на отклоненията на производителността при PLC (хоризонтално) и MPH (вертикално). Диапазонът е по-малък при MPH, отколкото при PLC, което предполага връщане към средната стойност.(Г) Намаляване на качеството на първия избран пълен раница при наркотици (вдясно) спрямо PLC (вляво). Качеството се измерва като припокриване между броя на елементите в избрания раница и оптималната раница. Намаляването на средното качество е значимо при **P < 0,01, въз основа на обобщен линеен модел, който отчита ефекта на трудността на инстанцията и припокриването с елементите в решението на Greedy, както и специфичните за участниците случайни ефекти за средното качество (таблица S7); припокриването има тенденция да бъде по-ниско при наркотиците, отколкото при PLC, което предполага по-ниско качество на търсенето на решение.
Разширете за повече
ОТВОРЕТЕ В ПОГЛЕДАЧ
Наркотиците водят до обръщане на качеството на усилията
Средният ефект на наркотиците върху производителността прикрива съществена хетерогенност при различните участници. Изследването на отклоненията в индивидуалната производителност от средната стойност при ПЛС спрямо при наркотиците разкрива значително затягане: Диапазонът на оценените отклонения е намален с повече от половината. За МРН диапазонът спадна от [-0,038, 0,0046] на [-0,02, 0,0092] (вж. фиг. 3Б). Подписаният рангов тест на Wilcoxon потвърди, че индивидуалните отклонения на производителността са стохастично по-малки при MPH, отколкото при PLC(P < 0,0001). Този резултат не трябва да се тълкува като регресия към средното(27), тъй като временното разпределение на участниците в MPH и PLC е било случайно. Аналогично статистически значимо стохастично намаление е измерено за MOD спрямо PLC(P = 0,02; фиг. S4) и за DEX спрямо PLC(P = 0,002; фиг. S5).Появи се значителна отрицателна корелация между продуктивността при МДХ и при ПЛК [наклон на фита на обикновените най-малки квадрати (OLS)] = -0,13, P < 0,001 въз основа на z-статистиката, изчислена от оценките на максималната правдоподобна оценка (MLE) на корелацията на оценените случайни ефекти, както е посочено в таблица S6, корелацията е равна на -0,43; фиг. 3B). По този начин наблюдавахме обезпокоително обръщане на резултатите. Участниците, които са били над средното ниво при PLC, са имали тенденция да падат под средното ниво при MPH. По същия начин се появиха значителни обрати при MOD (корелация от -0,55, P < 0,001; фиг. S4 и таблица S6) и при DEX (корелация от -0,21, P = 0,01; фиг. S5 и таблица S6).
При различните лекарства се появи силна корелация в отклоненията на индивидуалната продуктивност на отделните участници от средните ефекти при различните условия на лекарствата (таблица S6). Корелацията достигна 0,70 за MOD и DEX (наклонът на линията OLS, близък до 45°, е силно значим: P < 0,001; фиг. 3C). Въпреки че се смята, че DEX и MPH влияят на невротрансмисията по аналогичен начин, открихме силна отрицателна корелация между индивидуалните ефекти при двете лекарства [вж. фиг. S6 (наклон на OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Качеството на усилията намалява, защото движенията стават по-случайни
Накрая разгледахме опитите на по-фино ниво на детайлност. Предишна работа разкри, че ефективността на опита за решаване на инстанция в задачата за раницата зависи от качеството на първата пълна раница, която участникът съставя(23). Тук определяме качеството като броя на елементите, които са общи за първия пълен чувал и за оптималния чувал. Качеството на първата раница е по-ниско в условията на наркотици в сравнение с PLC (наклон = -0,176, P = 0,003; таблица S8). Средното припокриване е значително по-ниско в условията на наркотици, отколкото в условията на PLC(фиг. 3D).Първият пълен кнапсак се припокрива повече с оптималния, ако има повече общи черти между решението от алгоритъма на алчността и оптималното решение, и тази корелация се увеличава с трудността на инстанцията (Sahni-k; таблица S7). Това е в съответствие с по-ранни констатации, че първият пълен кнапсак има тенденция да се получава с помощта на алчния алгоритъм(23). Очевидно е, че лекарствата са склонни да направят първия пълен кнапсак по-случаен. Това, заедно с констатацията, че изследването (броят на ходовете) се увеличава, предполага, че подходът на участниците към решаването на труден проблем като задачата за раницата става по-малко систематичен под въздействието на наркотиците; с други думи, докато наркотиците увеличават постоянството, те изглежда намаляват качеството на усилията.
Резултатите от задачите на CANTAB не предсказват ефектите на наркотиците
Установихме значителна корелация между резултатите само на две задачи от CANTAB (задача за работна памет: P < 0,001; задача за просто време за реакция: P < 0,01) и изпълнението на задачата за раницата (изпълнението се оценява въз основа на това дали представеното решение е правилно; вж. фиг. S7 и S8). Въпреки това не е имало значимо взаимодействие с лекарствата, тъй като резултатите от задачите на CANTAB не са предсказвали ефектите на лекарствата в задачата за раница(P > 0,10; примери: фиг. S9 до S12). По същия начин не успяхме да предвидим индивидуалните ефекти на лекарствата в задачата с раницата от ефектите на лекарствата върху индивидуалните резултати в задачите на CANTAB(P > 0,10; примери: фиг. S13 до S16).ДИСКУСИЯ
Въпреки че лечението с наркотици не доведе до значителен спад в средния шанс за намиране на решение на случаите на задачата "кнапсак", то доведе до значителен общ спад в постигнатата стойност. Независимо дали се определят като изразходвано време или като брой ходове (на предмети в/от раницата), усилията се увеличиха значително средно. Тъй като и двата аспекта на усилието се увеличиха, ефектът върху скоростта (брой секунди на ход) стана двусмислен.Най-забележителният аспект на нашите констатации обаче се отнася до хетерогенността в качеството на усилията. Качеството на усилието беше определено като средното увеличение на стойността на раницата на ход. Установихме значително стохастично намаляване на величините на индивидуалните отклонения от средното качество на усилията при всеки наркотик в сравнение с PLC. Това означава, че хетерогенността в качеството на усилията при наркотиците стохастично доминира над тази при PLC.
Освен това се появи значителна отрицателна корелация между индивидуалните отклонения от средното качество на усилията между всеки наркотик и PLC. Това означава, че ако даден индивид демонстрира над средното увеличение на стойността на раницата на ход при PLC, той има склонност да бъде под средното ниво при MPH, DEX и MOD. И обратното, ако индивидът се представяше под средното ниво при PLC, качеството на усилията беше над средното при MPH, DEX и MOD.
Установихме, че този обрат в качеството на усилията се появява, защото участниците стават по-непостоянни в избора си, когато са под въздействието на наркотици: Първата пълна раница, която те разглеждаха, беше по-случайна, отколкото при PLC. Това засегна непропорционално участниците с резултати над средните; тези, които се представиха под средните при PLC, повишиха качеството на усилията си само защото изразходваха повече усилия (прекараха повече време).
Задачата ни беше изчислително трудна и следователно оптималните избори изискват системно обмисляне. Случайното изследване не е ефективно при тази задача, за разлика от вероятностните задачи, при които стратегии като epsilon-greedy или softmax могат да бъдат оптимални(28). Тъй като качеството на избора е второстепенно при вероятностните задачи, очаква се, че при тях лекарства като MPH или MOD са наблюдавани да подобряват резултатите, макар и слабо(29-34).
Доброто разпределение на усилията е от първостепенно значение за задачата "кнапсак". Твърди се, че допаминът и норепинефринът, два невромодулатора, към които са насочени лекарствата, прилагани в това проучване, регулират компромиса между възнаграждението и разходите за усилие(35) и че този компромис се управлява от всеобхватната цел за максимизиране на очакваната стойност на контрола; последната насочва не само количеството на усилието, но и вида на избраното усилие (наричано ефикасност). Очевидно е, че тази теория изяснява действието на лекарствата, които прилагахме: Те увеличават субективната награда, като същевременно намаляват възприеманото усилие, но имат отрицателен ефект върху ефикасността.
Известно е, че лекарствата, които прилагахме, намаляват ефективността на здравите участници в някои от задачите на CANTAB, които включихме в нашия експеримент(6-9). Ние потвърдихме тези ефекти и ги разширихме до задачата с раницата. Въпреки това не успяхме да предвидим индивидуалните ефекти на лекарствата в задачата с раницата от резултатите в задачите на CANTAB или от ефектите на лекарствата в задачите на CANTAB.
При сравнение с регистрираните ефекти върху изходното познание (задачите на CANTAB) при пациенти със синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност (СДВХ)(8, 10, 11) изглежда, че има припокриване: Доказателствата за ефектите са разпръснати, а ако се появят, то ефектите се характеризират със значителна хетерогенност. Следователно доказателствата от здрави участници изглежда са разширение на тези от клиничната популация, така че СДВХ може да не е категорично разстройство, а вместо това да бъде по-добре описано като дименсионално разстройство(36, 37).
Тъй като задачата с раницата обхваща трудностите, които се срещат при решаването на проблеми в ежедневието, нашата парадигма може да помогне да се хвърли светлина върху това как медикаменти като МПХ подобряват ежедневното функциониране на пациентите, страдащи например от СДВХ. Освен това задачата с раницата улеснява така необходимото сравнение между клинични и субклинични популации(36). И накрая, за субклиничните популации нашата парадигма предоставя удобна рамка, с която евентуално да се открият истински умните лекарства, т.е. лекарствата, които не само увеличават усилията, но и подобряват качеството на усилията.
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ
Експериментален протокол
Четиридесет здрави доброволци от мъжки пол(n = 17) и женски пол(n = 23) на възраст между 18 и 35 години (средно 24,5 години) бяха набрани чрез обяви в университетски кампус. Всички доброволци бяха прегледани от клиницист чрез полуструктурирано интервю и преглед преди включването им в проучването. Критериите за изключване от проучването включваха анамнеза за психиатрично или неврологично заболяване, включително епилепсия или травма на главата, предишна употреба на психотропни медикаменти, анамнеза за значителна употреба на наркотици, сърдечни заболявания (включително високо кръвно налягане, дефинирано като над 140 mm/Hg систолично налягане и/или 90 mm/Hg диастолично налягане, измерено при първоначалната сесия за оценка), бременност или глаукома. Беше извършен кратък кардиологичен преглед, а всяка семейна анамнеза за внезапна смърт на роднина от първа степен по сърдечни или неизвестни причини преди 50-годишна възраст също изключваше участника. Участниците бяха помолени да се въздържат от всякакъв алкохол и кофеин от полунощ в нощта преди всяка сесия за тестване.От участниците се изискваше да присъстват на четири сесии за тестване, като всяка сесия се провеждаше на интервал от най-малко 7 дни от предишната сесия. На всяка сесия участниците получаваха по един от следните продукти: 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX или микрокристална целулоза (Avicel) PLC. Всички лекарства са били отпускани под формата на идентични бели капсули в двойно запечатани опаковки. Участниците бяха разпределени на случаен принцип в четири групи, като всяка група получаваше различна последователност от медикаменти и PLC по време на сесиите съгласно балансиран дизайн с латински квадрат (вж. фиг. 1Б). Последователността на рандомизацията беше генерирана от Центъра за клинични изпитвания в Мелбърн (Детски кампус в Мелбърн).
Участниците пристигнаха на мястото на провеждане на изпитването сутринта и кръвното им налягане беше измерено след поне 5 минути спокойно седене. Капсулата за сесията беше дадена с чаша вода и започна 90-минутно изчакване. Участниците бяха насърчавани да носят със себе си учене или тихо четене, което да правят през този период. След 90 мин. кръвното налягане на участниците беше измерено, а след това те изпълниха сложните оптимизационни и когнитивни задачи. След приключване на всички задачи кръвното налягане на участниците беше измерено за последен път, след което участниците бяха свободни да си тръгнат. Експериментът беше регистриран като клинично изпитване (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Беше получено етично одобрение от Университета на Мелбърн (HREC1749142).
Задачата с раницата
Задачата за оптимизация на раница ("задача за раница") е комбинаторна оптимизационна задача, при която на участника се представят определен брой елементи, като всеки елемент има съответна тежест и стойност. Целта е да се намери комбинацията от предмети, която да максимизира комбинираната стойност на избраните предмети, докато комбинираното тегло на предметите остава под дадена граница на теглото. Задачата за раницата е от класа на трудните задачи с NP-време.На участниците бяха представени осем уникални случая на задачата "раница", като всеки от тях съдържаше 10 или 12 различни предмета и различно ограничение на теглото. Задачата беше представена чрез лаптоп, а участниците щракаха върху предмети, за да ги изберат или премахнат от решението си. Ограничението на теглото на задачата и кумулативното тегло и стойност на избраните елементи се показваха в горната част на екрана. Участниците не можеха да избират елементи, които биха надхвърлили ограничението на теглото. Всяко представяне на задачата беше ограничено до 4 минути, като участниците можеха да изпратят решението си по всяко време през тези 4 минути, като натиснат интервала. Участниците не бяха информирани дали решението им е оптимално или не, а всеки пример беше представен два пъти. Всеки избор или отказ от избор на елемент преди подаването, както и времето на всеки избор, се записва за по-късен анализ.
Бяха използвани същите осем екземпляра като тези, докладвани в(23). Подробности за случаите, включително решения, могат да бъдат намерени там. В таблица 1 са изброени случаите заедно с използваните тук показатели за трудност. Случаите са номерирани както в статията.
Задачи на CANTAB
Задача за време за реакция с прост и пет избора
Задачите за време за реакция оценяват скоростта на реакция на участниците на визуален сигнал на предвидимо място (прост вариант) или на едно от петте места (вариант с пет избора). Средната продължителност между освобождаването на бутона за реакция и докосването на целевия бутон, изчислена за всички правилни опити, е основният резултат, който представлява интерес.Чорапи на Кеймбридж
Задачата "Чорапите на Кеймбридж" изследва пространственото планиране и в по-малка степен пространствената работна памет. От участника се изисква да съпостави последователен модел от топки, като спазва правилата за разрешеното движение на топките в пространството. Трудността на задачата варира в зависимост от минималния брой движения, необходими за съвпадение на дадения модел, и варира от две до пет движения. Основният резултат, който представлява интерес, е броят на моделите, съчетани с минималния брой ходове, изчислен за всички правилни опити. Може да се изследва и промяната в броя на правилните опити с увеличаване на трудността. Обърнете внимание, че в един от случаите задачата, базирана на приложението, не успя да се изпълни, в резултат на което няма данни за тази задача за тази сесия.Пространствена работна памет
Задачата за пространствена работна памет е тест за способността на участника да запазва пространствена информация в работната памет. От участника се изисква да събира жетони, скрити в произволно разположени кутии, като намереният жетон никога няма да се появи отново в същата кутия. Трудността на задачата се увеличава чрез увеличаване на броя на жетоните и кутиите, като се започва от 4 и се преминава към масиви от 6, 8 и 12 кутии. Резултатите най-често се изчисляват като "оценка на стратегията", т.е. броят на случаите, в които търсенето на жетона е започнало от една и съща кутия, което означава, че е използвана специфична пространствена стратегия. Често се изследва и броят на грешките между тях и в рамките на грешката, като се отчита броят на повторните посещения на кутия, в която преди това е намерен жетон, броят на повторните посещения на кутия, за която вече е доказано, че е празна.Задача за сигнал за спиране
Задачата за спиране на сигнала е тест за инхибиране на отговора, като се генерира оценка на времето за реакция на сигнала за спиране, използвайки стълбищни функции. Участникът натиска ляв бутон, когато стрелката показва наляво, и десен бутон, когато стрелката показва надясно, с изключение на случаите, когато се чува тон. Ако се чуе тон, участникът трябва да се въздържа от натискане на бутона. Времето на тона по отношение на подсказката се регулира по време на опита в зависимост от резултатите, докато участникът успее да спре само в около 50 % от опитите. Тази продължителност между сигнала и тона е основната мярка, която представлява интерес.Статистически анализ
Официалните статистически тестове за ефектите на лекарствата, както на популационно ниво, така и ако се сметне за подходящо, на индивидуално ниво, се основават на обобщено линейно моделиране със случайни ефекти, като се използва функцията glmfit на MATLAB във версия 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). При липса на конкретни хипотези спецификацията на модела, включително дали трябва да се включат (индивидуални) случайни ефекти и на какво ниво (за всяко лекарство), или за всички лекарствени лечения заедно, се основава на стриктно спазване на избора на модел, като се използват информационните критерии на Акайке и Бейс.Кодът на MATLAB, който генерира статистическите данни и фигурите, заедно с базовите данни, може да бъде намерен в тетрадката "figures.mlx" и "SOM.mlx" на хранилището на GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Кодът на MATLAB позволява на читателя да разбере точно естеството на оценения модел. Кодът също така улеснява възпроизвеждането. Комбинацията от код и данни позволява на читателя да възпроизведе всички статистически резултати, докладвани в статията и в нейните Допълнителни материали, както и да генерира всички таблици и фигури. Тестовете за стохастична доминантност на индивидуалните случайни ефекти при лекарствата в сравнение с тези при PLC се основават на подписания рангов тест на Wilcoxon за нулата, че размерите (квадратите) на индивидуалните случайни ефекти са взаимозаменяеми при третиранията.
Благодарности
Финансиране: Тази работа е подкрепена от катедрата R@MAP на Университета в Мелбърн (за П.Б.).Принос на авторите: Концептуализация: E.B., D.C., C.M. и P.B. Методология: Събиране на данни: E.B., D.C., C.M. и P.B: Статистически анализ: Е.Б: П.Б., К.М. и Е.Б. Писане (оригинален проект): Писане (рецензиране и редактиране): P.B: P.B., E.B., C.M. и D.C.
Конкурентни интереси: През последните 3 години Д.К. е бил консултант/член на консултативния съвет и/или лектор на Takeda/Shire, Medice, Novartis и Servier и е получавал хонорари от Oxford University Press и Cambridge University Press. Всички останали автори декларират, че нямат конкурентни интереси.
Наличност на данни и материали: Всички данни, необходими за оценка на заключенията в статията, са налични в статията и/или в допълнителните материали. Данните и програмите за възпроизвеждане на всички резултати могат да бъдат намерени на адрес https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
