Синтез на Prozac (Fluoxetine)

[G.Patton]

Въведение

Флуоксетинът са най-продаваните фармацевтични продукти, използвани за лечение на голямо депресивно разстройство (МДР) и други състояния. Флуоксетинът (известен също като Prozac, Adofen и Sarafem; N-метил-3-фенил-3-[4-(трифлуорометил)фенокси]пропан-1-амин) принадлежи към класа на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) от групата на антидепресантите. Поради успеха и значението на тези лекарства няколко групи се интересуват от тяхното получаване. Интересно е да се отбележи, че флуоксетинът, въпреки че е хирално съединение, се предлага на пазара като рацемична HCl-сол. Проучванията обаче разкриват доказателства за различни фармакологични и фармакокинетични свойства в зависимост от енантиомера на флуоксетина. Тези данни предполагат, че (S)-енантиомерът на флуоксетин е по-активен в инхибирането на серотонина, отколкото (R)-енантиомерът. Освен това един от основните метаболити на флуоксетин, норфлуоксетин (деметилиран флуоксетин), е значително по-активен като инхибитор. Тук в докладваме за ефективен, каталитичен, асиметричен синтез на флуоксетин с ключови стъпки, които включват: (1) образуване на имин in situ, (2) медно катализиран протокол за асиметрично β-борилация, който изисква специфичен обемист амин за блокиране на иминовата функционалност и предотвратяване на 1,2 добавянето спрямо 1,4 добавянето на Cu-Bpin системата, (3) последователна реакция на трансиминация, (4) редукция на CvN връзката и (5) протокол за C-B окисление. Интересно е, че тъй като асиметрията се индуцира на втория етап чрез използване на евтин хирален лиганд (R/S)-диметил-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], друг ключов момент е преобладаването на асиметричната индукция по време на следващите синтетични етапи към целевия продукт.

Тук е представен ефективен, каталитичен, асиметричен път до (R)-Флуоксетин (45% общ добив) чрез асиметрично медно-медиирано β-борилатиране на α, β-ненаситени имини. Въпреки че тази стратегия включва шест етапа, първите пет етапа се провеждат по стратегия с едно гърне, което значително опростява инструменталната част. Важно е да се отбележи, че асиметричната индукция, осигурена от CuCl, модифициран с евтин хирален лиганд (R/S)-DM-BINAP L1/L2, е висока и е постоянна по време на следващата трансформация към целевите фармацевтични продукти.

Оборудване и стъклария.

• В колба с кръгло дъно с крушовидна форма от 50 или 100 ml.
• епруветка на Шленк от 100 ml.
• Азотен балон (достатъчен е 5 л).
• нагрята магнитнабъркалка.
• Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата.
• Лабораторна везна (0,01 - 100 g е подходяща).
• комплект за флаш хроматография (по избор).
• Пипети на Пастьор.
• Аспиратор с водна струя.
• колба на Бюхнер и фуния (или малък филтър на Шот).
• Обикновена фуния.
• Капкова фуния 50 ml.
• Ротационен изпарител (по избор).
• Възвратен кондензатор (малък).
• Разделителна фуния, 500 ml.
• Чаши 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Шпатула.

Реагенти.

• Канелен алдехид (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Бензхидриламин 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Молекулно сито 3 Å-MS 5,0 g.
• [за получаване на рацемичен флуоксетин] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [за получаване на (R)-Флуоксетин] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) и B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Метанол (MeOH) 8,4 ml.
• Метиламин (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF разтвор.
• Натриев борхидрид (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Натриев хидроксид (NaOH) 2,4 ml, w/v 20%.
• Водороден пероксид (H2O2) 1,1 ml, w/v 35%.
• Диметилацетамид (DMA) 2,8 ml.
• Натриев хидрид (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% в минерално масло.
• 4-хлорбензотрифлуорид 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Натриев хлорид.
• Магнезиев сулфат MgSO4.
• DCM и Et3N (по избор).

Температура на кипене: 395,1±42,0 при 760 mm Hg;
Температура на топене: 158,4-158,9 °C;
Молекулно тегло: 309,33 g/mol;
Плътност: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS номер: 54910-89-3.

Процедура

Синтез на 3-(метиламино)-1-фенилпропан-1-ол (9а)
1. Бензхидриламин (0,86 ml, 5,00 mmol) и канелен алдехид (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) се добавят към разбъркващ се разтвор на THF (20 ml) и изсушен в пещ 3 Å-MS (5,0 g) (молекулно сито) в продължение на 6 h, за да се образува α, β-ненаситеният имин (2) in situ в 50 или 100 ml крушовидна колба с кръгло дъно.

2. След 6 h аликвотна част от разтвора, съдържаща образувания in situ имин (2) (16,0 ml, 4,00 mmol), се прехвърля в епруветка на Шленк (под аргон или азот), съдържаща [за получаване на рацемичен флуоксетин] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) или [за получаване на (R)-Флуоксетин] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) и B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). След 5 min към разтвора се добавя MeOH (400 μl, 10,0 mmol) и реакцията се разбърква през нощта.

3. Добавя се метиламин (8 ml, 16,0 mmol, 2 М разтвор на THF) под аргон (или азот) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 1,5 h.

4. Добавя се NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), след което се добавя по капки MeOH (8,0 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 h, последвано от отстраняване на разтворителя под намалено налягане.

5. Към получения остатък е добавен THF (20 ml), последван от NaOH (2,4 mL, w/v 20%) и H2O2 (1,1 mL, w/v 35%), а разтворът е загрят до обратен поток в продължение на 1 h.

След охлаждане полученият разтвор е разделен между EtOAc и солен разтвор. Водният слой е екстрахиран допълнително с EtOAc (3×). Органичната фаза е отделена и изсушена над безводен MgSO4. След филтриране органичната фаза е отстранена при понижено налягане, за да се получи суров продукт.

Пречистването чрез хроматография на силикагел (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) дава чистия продукт като безцветно масло, което при престояване образува безцветно твърдо вещество [356 mg, 54 % при използване на PPh3 и 402 mg, 61 % при използване на (R)-DM-BINAP].

Синтез на флуоксетин, N-метил-3-фенил-3-[4-(трифлуорометил)фенокси]пропан-1-амин (1)
6. 3-(метиламино)-1-фенил-пропан-1-ол (6) (330 mg, 2,00 mmol) се разтваря в сух диметилацетамид (2,8 ml) и се прехвърля в изсушена в пещта Шленкова епруветка и се продухва с аргон (или азот). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % в минерално масло) се прехвърля директно към разтвора и се нагрява (70 °C) под аргон или азот в продължение на 30-40 min или до спиране на отделянето на водород. Добавя се 4-хлорбензотрифлуорид (354 μl, 2,4 mmol) под аргон или азот и полученият разтвор се нагрява (100 °C) в продължение на 3 h.

След охлаждане разтворът се разделя между толуол и H2O и се промива (3× H2O). Органичната фаза се отделя и се изсушава над безводен MgSO4. След филтриране органичната фаза е отстранена при понижено налягане, за да се получи суров продукт. Пречистването чрез хроматография на силикагел (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) даде чистия продукт като жълто масло (7), (458 mg, 74 %).