Въведение
В този метод е представена възможността за синтез на нитразепам и 2-амино-5-нитробензофенон (известен също като Могадон; 7-нитро-5-фенил-1,3-дихидро-1,4-бензодиазепин-2-он). Съществуват два различни начина за получаване на 2-амино-5-нитробензофенон, които имат различни прекурсори и нива на трудност. Най-лесният начин [1] има нисък добив, но не изисква някои манипулации и реагенти. Другият начин изисква известни усилия, но ще получите добър добив. Последната стъпка от синтеза е флаш хроматографията, която е толкова нелицеприятна за подземните химици с ниска квалификация. Въпреки това можете да я овладеете с помощта на наръчниците от BB форума и да завършите успешно този синтез.
Оборудване и стъклария.
- Колби с кръгло дъно с три гърла от 3 л и 1 л.
- Конвенционална фуния.
- Филтърна хартия.
- Капкова фуния.
- Епруветки за сушене с CaCl2 x2.
- нагрята магнитнабъркалка.
- Лабораторна везна (подходяща е от 0,01 до 100 g).
- Чаши 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Стъклена пръчка.
- Разделителна фуния от 1 л.
- Индикаторни ленти за рН.
- Колба и фуния на Бюхнер от 2 л.
- Лабораторен термометър (-10 - 250 °C).
- колона с диаметър 30 mm, височина 5 cm.
- Силикагел (F254, Merck).
- Водна/ледена баня.
- Адаптер/кондензатор Dean-Stark.
Реактиви.
- 138 g (1 mol) 4-нитроанилин.
- 352 g (2,5 мола) бензоилхорид.
- 215 g (1,6 мола) цинков хлорид (ZnCl2).
- ~2 L дестилирана вода.
- 500 mL 75% (V/V) сярна киселина (H2SO4).
- Воден разтвор на амоняк (NH4OH).
- 1 L 20 % натриев хидроксид (NaOH).
- Петролен етер (+малко бензол).
- 1 L сух пиридин [2].
- 740 ml толуол [2].
- 350 mL хлороформ (CHCl3).
- 24 mL (314 mmole) хлорацетилхлорид.
- 200 mL тетрахидрофуран (THF).
- 42 g (0,3 мола) хексамин (хексаметилентетрамин).
- 900 mL 96% етилов алкохол (EtOH).
- 220 mL (2,95 мола NH3) 25% разтвор на амоняк с плътност 0,91 kg/L.
- 1 g хидрат на толуенсулфонова киселина.
- 600 mL дихлорометан (CH2Cl2).
Температура на кипене: 506,9 ± 60,0 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 226 - 229 °C;
Молекулно тегло: 281,27 g/мол;
Плътност: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS номер: 146-22-5.
Процедури
2-амино-5-нитробензофенон (2)
Метод 1 [Лесен метод с нисък добив]
Директната кондензация в трилитрови колби с кръгло дъно на 138 g (1 мол) 4-нитроанилин (1), 352 g (2,5 мола) бензоилхлорид и 215 g (1.6 мола) ZnCl2 при 200 °С в продължение на 2 h с обратен хладник, тръба за сушене на CaCl2 на върха на този хладник, магнитно/горното разбъркване и термометър (разбъркване, рефлукс, защита от влага); хидролиза след охлаждане до температура r.t., промиване три пъти с вряла вода (1 L) при 120 °C в делителна фуния и хидролиза на кафяво-сивия остатък с 500 ml 75% (V/V) сярна киселина в колби с кръгло дъно с три гърла от 3 L с обратен хладник и термометър за 40 min. при 140 °C (важно или продуктът ви ще се разпадне, концентрация, време, температура), след охлаждане до температура r.t, частичното неутрализиране с амоняк (NH4OH) до рН 2 (!) дава утайка, която се състои от 2-амино-5-нитробензофенон ( 2) и бензоена киселина. Тя се разбърква с 1 L 20% NaOH в същите колби с три гърла за 3 h и се филтрира чрез засмукване върху колба и фуния на Бюхнер, след което се промива с вода (2 L) в делителна фуния и се изсушава в ротационен изпарител (вакуум, 80 °C). Продуктът (2) с т.м. 145 °C или кристализира от петролен етер (+малко бензол). Добивът е само 15 % (изчислен за нитроанилин!), 36 g.
Метод 1 [Лесен метод с нисък добив]
Директната кондензация в трилитрови колби с кръгло дъно на 138 g (1 мол) 4-нитроанилин (1), 352 g (2,5 мола) бензоилхлорид и 215 g (1.6 мола) ZnCl2 при 200 °С в продължение на 2 h с обратен хладник, тръба за сушене на CaCl2 на върха на този хладник, магнитно/горното разбъркване и термометър (разбъркване, рефлукс, защита от влага); хидролиза след охлаждане до температура r.t., промиване три пъти с вряла вода (1 L) при 120 °C в делителна фуния и хидролиза на кафяво-сивия остатък с 500 ml 75% (V/V) сярна киселина в колби с кръгло дъно с три гърла от 3 L с обратен хладник и термометър за 40 min. при 140 °C (важно или продуктът ви ще се разпадне, концентрация, време, температура), след охлаждане до температура r.t, частичното неутрализиране с амоняк (NH4OH) до рН 2 (!) дава утайка, която се състои от 2-амино-5-нитробензофенон ( 2) и бензоена киселина. Тя се разбърква с 1 L 20% NaOH в същите колби с три гърла за 3 h и се филтрира чрез засмукване върху колба и фуния на Бюхнер, след което се промива с вода (2 L) в делителна фуния и се изсушава в ротационен изпарител (вакуум, 80 °C). Продуктът (2) с т.м. 145 °C или кристализира от петролен етер (+малко бензол). Добивът е само 15 % (изчислен за нитроанилин!), 36 g.
ЗАБЕЛЕЖКА: Цинковият хлорид, споменат в тези синтези, трябва да бъде пресен и безводен, в противен случай няма да работи.
Метод 2 [По-сложен метод с висок добив]
Разтварят се 138 g (1 mol) 4-нитроанилин (1) в 1 l сух пиридин в 3-литрова колба с кръгло дъно с три гърла и термометър и се добавя капково с ледено охлаждане - вътрешна температура под 20 °C - 141 g (1,01 mol) бензоилхлорид за 2 h. Разбърква се при 30 °C 24 h и се изпарява до сухо на ротативка във вакуума. Възстановете скъпия дестилиран пиридин! Останалата част се суспендира в 1 L вода с температура 40 °C, а продуктът се филтрира и промива с вода, за да се отстранят остатъците от пиридин. Масата се суспендира в колба от 2 L в 500 ml толуол, прикрепват се воден капан и кондензатор и сместа се дестилира, за да се отстрани водата, след което толуолът се дестилира във вакуума (възстановява се) и след това се изсушава при 80 °C във вакуума и се претегля (претеглете колбата преди и след това). Добивът е около 242 g N-бензоил-4-нитроанилин (2).
2-(С-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3)
Разтваря се 0,206 мола (50 g) 2-амино-5-нитробензофенон в 250 ml сух хлороформ в 1 L колба с кръгло дъно и две гърла с термометър, добавят се през 5 min 24 ml (314 mmole) хлорацетилхлорид, разбърква се 2 h при 35 °C със защита от влага (тръбичка с CaCl2). Всички летливи вещества се изпаряват на ротационен изпарител, към остатъка се добавят още 100 mL хлороформ и се изпарява отново до пълна сухота.
Разтваря се 0,206 мола (50 g) 2-амино-5-нитробензофенон в 250 ml сух хлороформ в 1 L колба с кръгло дъно и две гърла с термометър, добавят се през 5 min 24 ml (314 mmole) хлорацетилхлорид, разбърква се 2 h при 35 °C със защита от влага (тръбичка с CaCl2). Всички летливи вещества се изпаряват на ротационен изпарител, към остатъка се добавят още 100 mL хлороформ и се изпарява отново до пълна сухота.
7-нитро-5-фенил-1,3-дихидро-1,4-бензодиазепин-2он (нитразепам) (4)
Взема се полученият 2-(хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3) в 200 ml THF, добавят се 42 g (0,3 мола) хексамин (хексаметилентетрамин), 900 ml 96% алкохол и 220 ml (2,95 мола NH3) 25% разтвор на амоняк, плътност 0,91 kg/L в 3 L колби с кръгло дъно и три гърла, с термометър и обратен хладник. Охлажда се в продължение на 6 часа, всички летливи вещества се изпаряват (останалата част във вакуума на ротационен изпарител), добавят се 240 ml толуол и 1 g хидрат на толуенсулфонова киселина и се разклаща. Рефлукс с адаптер/кондензатор Dean-Stark в тях за 90 минути, добавете 150 mL гореща вода и оставете да се охлади за една нощ. Филтрира се кафявото твърдо вещество, промива се два пъти със 100 mL вода в делителна фуния и се разтваря в 400 mL дихлорметан.
Взема се полученият 2-(хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3) в 200 ml THF, добавят се 42 g (0,3 мола) хексамин (хексаметилентетрамин), 900 ml 96% алкохол и 220 ml (2,95 мола NH3) 25% разтвор на амоняк, плътност 0,91 kg/L в 3 L колби с кръгло дъно и три гърла, с термометър и обратен хладник. Охлажда се в продължение на 6 часа, всички летливи вещества се изпаряват (останалата част във вакуума на ротационен изпарител), добавят се 240 ml толуол и 1 g хидрат на толуенсулфонова киселина и се разклаща. Рефлукс с адаптер/кондензатор Dean-Stark в тях за 90 минути, добавете 150 mL гореща вода и оставете да се охлади за една нощ. Филтрира се кафявото твърдо вещество, промива се два пъти със 100 mL вода в делителна фуния и се разтваря в 400 mL дихлорметан.
Last edited by a moderator: