Нека поговорим за това какво е енантиомерия и как тя влияе на веществата, фармакологията на веществото и организма.
Да започнем с това какво представляват изомерите. Изомерите са химични вещества с една и съща формула, но с различна структура. Определен атом може да се прикрепи към молекулата на различни места - така се получават геометрични изомери. Ние обаче се интересуваме от друга група изомери - оптични или стереоизомери. Те се различават по това, че всичките им атоми са разположени на едни и същи места на дадена молекула, но в различни точки в пространството.
За по-голяма яснота нека вземем един специален случай на стереоизомерите - енантиомерите. Те ще бъдат разгледани днес и това понятие е лесно за обяснение. Енантиомерите са огледални стереоизомери. Те се различават един от друг, както отражението в огледало се различава от отразения обект. Аналогията е показателна, но тя предполага реален обект и неговото "нереално" отражение. Докато при двойката енантиомери двете молекули са еднакво реални и в същото време имат различна биологична активност.
Енантиомерите се различават един от друг по структура, както дясната длан се различава от лявата.
Важно е да се обозначат още няколко термина.
Дясна и лява. Продължавайки аналогията с дланите, както има дясна и лява длан, така има и десни и леви енантиомери. Те могат да бъдат абсолютни R (right) и S (sinister), както и относителни D(dexter) и L (laevus). Има разлика между тези означения, но тя ще отведе разговора ни в дебрите на химията. Основното, което отбелязахме, е, че енантиомерите са десни и леви.
Хиралност. Една молекула се нарича хирална или притежаваща хиралност, когато не се комбинира в пространството с огледалния си образ. Терминът се основава на древногръцкото име на най-разпознаваемия хирален обект - дланта. И ако не съм имал време да ви объркам, то очевидният извод е твърдението: всички енантиомери са хирални.
Хиралният център\аксис\план е онази част от молекулата, от която се появява огледалната разлика в пространството. В зависимост от сложността и структурата на молекулата това може да бъде атом (най-често въглерод), междуатомно пространство, страната на излизане от равнината или посоката на спиралата на молекулата.
Оптична дейност. Разликата между енантиомерите се улавя, дори ако те просто се съхраняват в буркан. Те завъртат равнината на поляризация на светлината по различни начини. Ако въртенето става по посока на часовниковата стрелка, такъв енантиомер се нарича дясновъртящ се и се означава с (+). Ако равнината на поляризация се върти обратно на часовниковата стрелка, имаме лявовъртящ се енантиомер (-).
Рацемат. Това е еквивалентна смес от + и - енантиомери. Ротацията на единия енантиомер се компенсира от ротацията на втория. Като цяло ротацията на рацемичната смес е 0. Такива смеси могат да се означават като (±), rac (рацем) или RS (SR).
Защо стереоизомеризмът предизвиква различни биологични ефекти на веществата?
Третичните структури създават уникални триизмерни свързващи, каталитични и стабилизиращи домейни. В макроскопичен мащаб по време на нормалния растеж и развитие както човешките сърдечни, така и
астроинтестиналната система имат специфични ротационни модели, а освен това се развива ляво-дясна ''огледална'' симетрия. По този начин уникалните връзки между структура и активност произтичат от специфични архитектурни ограничения на множество системни нива. Следователно в хирална среда стереоизомерите могат да изпитват селективна абсорбция, свързване с протеини, транспорт, ензимни взаимодействия и метаболизъм, рецепторни взаимодействия и свързване с ДНК.
По този начин всеки стереоизомер или изомерна смес може да има различен фармакокинетичен, фармакодинамичен, терапевтичен и профил на нежеланите ефекти. Капацитетът на дадена структура да поеме хиралните различия ще повлияе на размера и вида на разликата в ефектите (ако има такава), наблюдавани между енантиомерите. Например един енантиомер може да бъде напълно неспособен да се комплексира с определен рецептор или ензим или да загуби точното подреждане в каталитично място, докато при друга молекула може да не настъпи никакво увреждане. Тези последици от стереоспецифичността са докладвани за множество фармацевтични класове, включително антибиотици, сърдечносъдови, химиотерапевтични, белодробни, ревматични и психотропни лекарства.
А сега е време (най-накрая) да поговорим за специфични вещества.
Енантиомери на амфетамин
И двата стереоизомера на амфетамина са индиректни агонисти на катехоламинергичните системи, като в повечето случаи предотвратяват обратното захващане на допамина и норепинефрина, както и стимулират освобождаването им от нервните окончания. И двата изомера имат различна активност. Това е доказано например при проучвания, насочени към лечение на нарколепсия с D и L амфетамин поотделно. Доказано е, че D-амфетаминът е по-силен от L-амфетамина както поведенчески, така и фармакологично.
Фармакологията на декстроамфетамин е описана подробно тук. Нека не се спираме на нея и да пренасочим вниманието си към леваамфетамина. Въпреки това ще ни е необходим D за сравнение. Като цяло Л-амфетаминът има повече периферна и сърдечносъдова страна от Д, чиято активност е предимно централна.
Когато се сравняват фармакологичните профили in vivo на изомерите на амфетамина, D-амфетаминът е от три до пет пъти по-силен от L-амфетамина.
Нещо повече, анализът на относителните ефекти на изомерите на амфетамина върху отделните катехоламини разкрива, че D-амфетаминът има по-голямо въздействие върху допамина, отколкото върху норадреналина, докато L-амфетаминът има по-балансирано действие за увеличаване както на допаминергичната, така и на норадренергичната невротрансмисия.
Декстроамфетаминът инхибира обратното захващане на допамина почти 10 пъти повече от левоамфетамина, въпреки че обратното захващане на норадреналина е същото при нормални дози. Ниските дози левоамфетамин предизвикват по-голям ефект от декстроамфетамин върху норепинефрина. Д-амфетаминът също има, макар и слаба, активност върху обратното захващане на 5-НТ, при което активността на Л-амфетамина е толкова ниска, че едва ли би си струвало да се споменава.
Съществува вероятност поради това, че левоамфетаминът добавя към адренергичните качества, той да води до сексуално подобрение, което да се сравни с Д-амфетамина. Това може да обясни прегледите, според които рацематът има по-голямо въздействие върху сексуалната функция, отколкото чистият D-амфетамин. От друга страна, за мнозина всеки стимулант под каквато и да е форма има възбуждащ ефект.
Също така равно количество от L-изомера почти не е имало същите странични ефекти като D. Едва когато дозата на Левоамфетамина е била удвоена (40 mg), страничните ефекти са били сравними с D-амфетамина (20 mg). Едно старо проучване също така показва, че левоамфетаминът,
доколкото има по-малко "централни странични ефекти" от декстроамфетамина, в крайна сметка може да се превърне в предпочитано лекарство за агресивните,
враждебната подгрупа на хиперкинетичните деца/ Да, през 70-те години е имало такива проучвания. Между другото, оттогава насам левамфетаминът се появява само в исторически прегледи.
Полуживот
Важно е да се отбележи, че полуживотът на амфетамина силно зависи от изомера. За D-амфетамин се съобщава, че полуживотът е приблизително 9-11 часа, докато за L-амфетамин се съобщава, че полуживотът е 11-14 часа. pH на урината може да промени този фармакокинетичен параметър, който може да варира от 7 часа при кисела урина до 34 часа при алкална урина.
Лекарства с енантиомери на амфетамина
Номер едно Adderall, съдържащ 76% декстроамфетамин към 24% левоамфетамин, при преизчисляване на всички соли. В промишлената фармакология съществуват и други комбинации на енантиомери на амфетамина. Днес активно се използват и лекарства на основата на декстроамфетамин. Левамфетаминът обаче е останал извън историята. Последният представител - L-амфетамин сукцинат, се е продавал в Унгария между 1952 и 1955 г. под търговското наименование Cydril. Би било интересно да се разгледат данните за това лекарство, но те на практика не са достъпни онлайн.
Въпреки че Cydril постига много по-малко внимание, отколкото рацематът или D-изомерът, клиничните изпитвания, проведени през 70-те години на миналия век, показват, че и двата изомера на амфетамина са клинично ефективни при лечението на СДВХ. Днес фармацевтични препарати, съдържащи енантиопречистен левоамфетамин, вече не се произвеждат. Амфетаминът е под международен контрол. Енантиомерите D и L, както и рацематът, са включени в Списък II на Конвенцията на ООН за психотропните вещества от 1971 г.
Що се отнася до уличния амфетамин, той най-често е рацемат в съотношение, близко до 1:1, което най-вероятно се дължи на оптимизацията на производството, Неефективно е да се произвежда чист D-амфетамин. А левамфетаминът е по-подходящ за ролята на терапевтичен наркотик, отколкото на вещество за развлечение. Историята обаче показва, че дори в медицинската фармакология левамфетаминът, като отделно вещество, няма място.
Благодаря за отделеното време.
Ако имате някакъв опит, информация или мисли за действието и перспективите на чистия левамфетамин или изобщо по темата, ви каня на дискусия.
В следващата част от поредицата за стереоизомеризма ще говорим за метамфетамин и евентуално за кокаин.
