Въведение
Заместените диметоксиамфетамини (известни също като DOx) се отнасят до клас психеделични амфетамини, първоначално синтезирани и документирани от Александър Шулгин при изследването му на психоактивни фенетиламини през 70-те години на миналия век. По-късно Шулгин публикува откритията си заедно с други съединения, получени от мескалин, в своята полуавтобиографична книга/справочник за органичен синтез PiHKAL ("Фенетиламините, които познавах и обичах").
4-заместените 2,5-диметоксиамфетамини (DOx) са химичен клас заместени амфетаминови производни, включващи метокси групи в 2- и 5-позиция на фениловия пръстен и заместител като алкил или халоген в 4-позиция на фениловия пръстен. Повечето съединения от този клас са мощни и дълготрайни психеделични наркотици и действат като високоселективни частични агонисти на 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C рецепторите. Втази тема можете да намерите най-популярните синтези на членове на семейството DOx, като например DOB, DOM, DOI, DOC.
4-заместените 2,5-диметоксиамфетамини (DOx) са химичен клас заместени амфетаминови производни, включващи метокси групи в 2- и 5-позиция на фениловия пръстен и заместител като алкил или халоген в 4-позиция на фениловия пръстен. Повечето съединения от този клас са мощни и дълготрайни психеделични наркотици и действат като високоселективни частични агонисти на 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C рецепторите. Втази тема можете да намерите най-популярните синтези на членове на семейството DOx, като например DOB, DOM, DOI, DOC.
Процедури
Синтез на DOB (4)
1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропен (2)
Разтвор на 10,0 g 2,5-диметоксибензалдехид (1) в 50 ml ледена оцетна киселина се третира с 6,8 g нитроетан и 4,0 g безводен амониев ацетат. Тази смес се нагрява на парна баня в продължение на 3 h, след което реагентът/разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се суспендира в H2O и се екстрахира с CHCl3. Отстраняването на разтворителя от обединените екстракти дава 11,2 g нечист 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропен (2) , който при рекристализация от75 ml врящ MeOH дава 6,7 g продукт с m.p. 73-75 °C.
Разтвор на 10,0 g 2,5-диметоксибензалдехид (1) в 50 ml ледена оцетна киселина се третира с 6,8 g нитроетан и 4,0 g безводен амониев ацетат. Тази смес се нагрява на парна баня в продължение на 3 h, след което реагентът/разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се суспендира в H2O и се екстрахира с CHCl3. Отстраняването на разтворителя от обединените екстракти дава 11,2 g нечист 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропен (2) , който при рекристализация от75 ml врящ MeOH дава 6,7 g продукт с m.p. 73-75 °C.
1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) (2,5-DMP2NP)
2,5-диметоксиамфетамин хидрохлорид (2,5-ДМА) (3)
Приготвя се разтвор на 17,0 g 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропен (2) в 500 ml безводен Et2O. Този разтвор се добавя бавно към добре разбъркана суспензия от 12,0 g LAH в 700 mL безводен Et2O. След това сместа се довежда до рефлукс и се поддържа в продължение на 20 h, охлажда се с външна ледена баня, а излишният хидрид се унищожава чрез внимателно добавяне на H2O. Накрая са добавени общо 500 ml H2O, последвано от добавянето на 300 g калиев натриев тартарат и достатъчно воден NaOH, за да се повиши pH над 9. Двете фази се разделят, а етерната фаза се изсушава чрез добавяне на безводен MgSO4. [Сушилният агент се отстранява чрез филтриране, а бистрият филтрат се насища с поток от безводен газ HCl. Образуваните кристали на 2,5-диметоксиамфетамин хидрохлорид (2,5-ДМА) (3 ) се отстраняват чрез филтриране, промиват се с безводен Et2O и се изсушават до постоянно тегло от 16,3 g. При рекристализация от EtOH се получава аналитична проба с m.p. 114-116 °C. Хидробромидната сол се топи при 129-131 °C.
Приготвя се разтвор на 17,0 g 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропен (2) в 500 ml безводен Et2O. Този разтвор се добавя бавно към добре разбъркана суспензия от 12,0 g LAH в 700 mL безводен Et2O. След това сместа се довежда до рефлукс и се поддържа в продължение на 20 h, охлажда се с външна ледена баня, а излишният хидрид се унищожава чрез внимателно добавяне на H2O. Накрая са добавени общо 500 ml H2O, последвано от добавянето на 300 g калиев натриев тартарат и достатъчно воден NaOH, за да се повиши pH над 9. Двете фази се разделят, а етерната фаза се изсушава чрез добавяне на безводен MgSO4. [Сушилният агент се отстранява чрез филтриране, а бистрият филтрат се насища с поток от безводен газ HCl. Образуваните кристали на 2,5-диметоксиамфетамин хидрохлорид (2,5-ДМА) (3 ) се отстраняват чрез филтриране, промиват се с безводен Et2O и се изсушават до постоянно тегло от 16,3 g. При рекристализация от EtOH се получава аналитична проба с m.p. 114-116 °C. Хидробромидната сол се топи при 129-131 °C.
2,5-диметокси-4-бромоамфетамин (DOB) (4)
Към добре разбъркан разтвор на 1,95 g свободна основа на 2,5-диметоксиамфетамин (2,5-ДМА) (6 ) в 12 mL ледена оцетна киселина се добавят 1,8 g елементарен бром, разтворен в 4 mL оцетна киселина в продължение на 5 min. Леко екзотермичната реакция се оставя да се разбърква в продължение на 3 h, след което се добавя към около 200 mL H2O. Мътният разтвор се промива с 2 x 100 Et2O, прави се основен с воден NaOH и се екстрахира с 3 x 100 mL CH2Cl2. При изпаряване на разтворителя от събраните екстракти се получават около 3 mL бледо кехлибарено масло, което се разтваря в 250 mL безводен Et2O и се насища с безводен газ HCl. Фините бели кристали на 2,5-диметокси-4-бромоамфетамин хидрохлорид ( 7), DOB, бяха отстранени чрез филтриране, промити с Et2O и изсушени на въздух. Те са с тегло 1,7 g и температура 195-196 °C. Рекристализацията отIPA доведе до 207-208 °C.
Към добре разбъркан разтвор на 1,95 g свободна основа на 2,5-диметоксиамфетамин (2,5-ДМА) (6 ) в 12 mL ледена оцетна киселина се добавят 1,8 g елементарен бром, разтворен в 4 mL оцетна киселина в продължение на 5 min. Леко екзотермичната реакция се оставя да се разбърква в продължение на 3 h, след което се добавя към около 200 mL H2O. Мътният разтвор се промива с 2 x 100 Et2O, прави се основен с воден NaOH и се екстрахира с 3 x 100 mL CH2Cl2. При изпаряване на разтворителя от събраните екстракти се получават около 3 mL бледо кехлибарено масло, което се разтваря в 250 mL безводен Et2O и се насища с безводен газ HCl. Фините бели кристали на 2,5-диметокси-4-бромоамфетамин хидрохлорид ( 7), DOB, бяха отстранени чрез филтриране, промити с Et2O и изсушени на въздух. Те са с тегло 1,7 g и температура 195-196 °C. Рекристализацията отIPA доведе до 207-208 °C.
2,5-диметокси-4-бромоамфетаминов хидрохлорид ( 7 ) (DOB)
Синтез на ДОМ (3)
1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2)
Към разтвора на 54,9 g 2,5-диметокси-4-метилбензалдехид (1) (за приготвянето му виж рецептата за 2C-D ) в 215 g ледена оцетна киселина се добавят 19,5 g безводен амониев ацетат и 30,6 g нитроетан. Тази смес се нагрява в продължение на 3 h на парна баня, реакционната смес се охлажда в мокра ледена баня, което позволява спонтанното образуване на жълти кристали. Добавя се възможно най-голямо количество H2O (малко преди да се получи устойчив мътномаслен характер) и след още няколко часа престой кристалният 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) се отстранява чрез филтриране и се рекристализира от кипяща оцетна киселина. Добивът, след изсушаване до постоянно тегло, е 28,3 g, а температурата е 87-88 °C.
Към разтвора на 54,9 g 2,5-диметокси-4-метилбензалдехид (1) (за приготвянето му виж рецептата за 2C-D ) в 215 g ледена оцетна киселина се добавят 19,5 g безводен амониев ацетат и 30,6 g нитроетан. Тази смес се нагрява в продължение на 3 h на парна баня, реакционната смес се охлажда в мокра ледена баня, което позволява спонтанното образуване на жълти кристали. Добавя се възможно най-голямо количество H2O (малко преди да се получи устойчив мътномаслен характер) и след още няколко часа престой кристалният 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) се отстранява чрез филтриране и се рекристализира от кипяща оцетна киселина. Добивът, след изсушаване до постоянно тегло, е 28,3 g, а температурата е 87-88 °C.
2,5-диметокси-4-метиламфетаминов хидрохлорид (DOM) (3)
Метод А
Суспензия от 9,5 g LAH в 750 ml добре разбъркан безводен Et2O се поддържа при обратен поток в инертна атмосфера, като връщането на кондензирания разтворител става през накрайник на Сокслет, съдържащ 9,5 g 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен ( 2). След като добавянето на нитростирена е завършило, разбърканата суспензия е поддържана при рефлукс още 4 h, след което е охладена до стайна температура и е оставена да продължи да се разбърква през нощта. Излишъкът от хидрид се унищожава чрез добавяне на 750 ml 8% H2SO4, внимателно, докато се прекрати отделянето на водород, след което със скорост, която позволява на образуваните твърди вещества да се диспергират. Фазите се разделят, водната фаза се промива веднъж с Et2O, обработва се с 225 g калиев натриев тартарат и накрая се прави основна (pH >9) с 5% NaOH. Това се екстрахира с 3х150 ml CH2Cl2, екстрактите се събират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът е 9,6 g прозрачно масло, което спонтанно образува кристали с mp от 60,5-61 °C от хексан. Тези твърди частици се разтварят в 150 ml безводен Et2O и се насищат с безводен газ HCl. След престой на стайна температура в продължение на 2 h кристалният 2,5-диметокси-4-метиламфетаминов хидрохлорид (DOM) (3 ) се отстранява чрез филтриране, промива се с Et2O и се изсушава на въздух до постоянно тегло. Получиха се 8,25 g блестящи бели кристали, чието масово тегло е 190,5-191,5 °C. Сулфатът има m.p. 131 °C.
Метод Б
Горепосоченият нитростирен може да бъде превърнат в крайния аминов продукт чрез междинното получаване на съответния фенилацетон. Към добре разбъркана суспензия от 10,4 g желязо на прах в 20 ml ледена оцетна киселина, държана при температура на обратен поток, се добавят 4,9 g 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) като твърдо вещество. Охлаждането е продължило 2 h, след което всичко е филтрирано през мокър целит. След промиване с 300 mL H2O, последвано от 300 mL Et2O, комбинираният филтрат и промивките се отделят, а водната фаза се екстрахира с 2 x 100 mL Et2O. Органичната фаза и екстрактите се комбинират и се промиват с 2 x 100 mL наситен K2CO3 и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава червеникаво масло с тегло 3,3 g. То се дестилира при 111-115 °C при 0,5 mm/Hg, за да се получи бледозелено твърдо вещество. След рекристализация от бензол се получиха 2,8 g 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанон като бели кристали с mp 57-59 °C. Този кетон е описан и като бледожълто масло с bp от 115-118 °C при 0,4 mm/Hg. Разтвор на 0,7 g 1-(2,5-диметоксифенил-4-метил)-2-пропанон в 20 ml MeOH се третира с 6,0 g амониев ацетат, 0,3 g натриев цианоборохидрид и 3 g молекулни сита Linde 3 A. Сместа се разбърква за една нощ, твърдите частици се отстраняват чрез филтриране, а филтратът се разтваря в 100 ml H2O. Разтворът се подкиселява с разреден H2SO4 и се промива с 2 x 25 mL CH2Cl2. Водната фаза се превръща в основна с воден NaOH, а продуктът се екстрахира с 2 x 25 mL CH2Cl2. Разтворителят е отстранен под вакуум, а остатъкът е дестилиран (при 160 °С при 0,2 mm/Hg), за да се получи безцветен продукт, който е разтворен в 3 mL IPA, неутрализиран с концентриран HCl и разреден с 50 mL безводен Et2O. Получени са 0,18 g 2,5-диметокси-4-метиламфетаминов хидрохлорид ( 3 ) (DOM) като бяло твърдо вещество с m.p. 187-188 °C.
Оптичните изомери на DOM са получени по два начина. Рацемичната база е била разтворена като сол на орто-нитротартраниловата киселина чрез рекристализация от EtOH. (+) киселината осигурява (+) или "S" изомера на DOM с предимство. Също така гореспоменатият 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанон може да бъде редуктивно аминиран с оптично активен алфа-метилбензиламин с никел на Раней. Този амин се изолира и пречиства чрез рекристализация на хидрохлоридната сол. Когато е оптически чист, бензиловата група се отстранява чрез хидрогенолиза с паладий върху въглерод. М.п. навсеки от оптичните изомери, като хидрохлоридни соли, е 204-205 °C.
Оптичните изомери на DOM са получени по два начина. Рацемичната база е била разтворена като сол на орто-нитротартраниловата киселина чрез рекристализация от EtOH. (+) киселината осигурява (+) или "S" изомера на DOM с предимство. Също така гореспоменатият 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанон може да бъде редуктивно аминиран с оптично активен алфа-метилбензиламин с никел на Раней. Този амин се изолира и пречиства чрез рекристализация на хидрохлоридната сол. Когато е оптически чист, бензиловата група се отстранява чрез хидрогенолиза с паладий върху въглерод. М.п. навсеки от оптичните изомери, като хидрохлоридни соли, е 204-205 °C.
Синтез на DOI
N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3)
Смес от 14,8 g фталов анхидрид (2) и 19,5 g 2,5-диметоксиамфетамин ( 1) (2,5-ДМА) (вж. синтеза на ДОИ по-горе) като свободна основа се нагрява постепенно до около 150 °C с открит пламък. Образува се една прозрачна фаза със загуба на H2O. След като горещата стопилка остане спокойна за няколко мига, тя се оставя да се охлади до около 50 °C и след това се разрежда със 100 ml горещ MeOH. Разтворът се разбърква до хомогенност, посява се с продукта и след това се охлажда в ледена баня, за да се завърши кристализацията. След отстраняване на продукта чрез филтриране, щадящо промиване с MeOH и изсушаване на въздуха се получава 24,6 g N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3 ) като мръснобели кристали с m.p. 105-106 °C.
N-[1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил]фталимид (4)
Към разтвор на 2,0 g N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3 ) в 15 ml топла оцетна киселина, който се разбърква енергично, се добавя разтвор на 1,2 g йоден монохлорид в 3 ml оцетна киселина. Това се разбърква в продължение на 2 h при около 40 °C, като през това време се наблюдава определено изсветляване на цвета, но не се образуват твърди вещества. Реакционната смес се изсипва в 600 mL H2O, при което се получава червеникаво кълбо, плаващо в жълто-оранжева непрозрачна водна фаза. Кълбото се отстранява физически, разтваря се в 30 mL кипящ MeOH, който при охлаждане в ледена баня отлага бели кристали. Те се отстраняват чрез филтриране, промиват се с MeOH и се изсушават на въздух, за да се получат 1,5 g N-[1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил]фталимид (4 ) като фини бели кристали с леко лилаво оцветяване. М.п. е 103-105,5 °С, а смесеното mp с изходния не-йодиран фталимид (м.п. 105-106 °С) е потиснато (85-98 °С). Екстракцията на водната фаза, след алкализиране, осигури още 0,15 g продукт.
Към разтвор на 2,0 g N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3 ) в 15 ml топла оцетна киселина, който се разбърква енергично, се добавя разтвор на 1,2 g йоден монохлорид в 3 ml оцетна киселина. Това се разбърква в продължение на 2 h при около 40 °C, като през това време се наблюдава определено изсветляване на цвета, но не се образуват твърди вещества. Реакционната смес се изсипва в 600 mL H2O, при което се получава червеникаво кълбо, плаващо в жълто-оранжева непрозрачна водна фаза. Кълбото се отстранява физически, разтваря се в 30 mL кипящ MeOH, който при охлаждане в ледена баня отлага бели кристали. Те се отстраняват чрез филтриране, промиват се с MeOH и се изсушават на въздух, за да се получат 1,5 g N-[1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил]фталимид (4 ) като фини бели кристали с леко лилаво оцветяване. М.п. е 103-105,5 °С, а смесеното mp с изходния не-йодиран фталимид (м.п. 105-106 °С) е потиснато (85-98 °С). Екстракцията на водната фаза, след алкализиране, осигури още 0,15 g продукт.
2,5-диметокси-4-йодоамфетаминов хидрохлорид (DOI)
Разтвор на 0,75 g N-(1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил)фталимид (4 ) в 10 ml EtOH е третиран с 0,3 ml хидразин хидрат и бистрият разтвор е държан при обратен поток на парна баня през нощта. След охлаждане се наблюдава кристализация на 1,4-дихидроксифтализин, която започва като малки топчета, но накрая става обширна и доста къдрава. Тези твърди частици бяха отстранени чрез филтриране и имаха mp от около 340 °C (референтните проби се топяха в диапазон от пет до десет градуса в областта 335-350 °C). Филтратът се разтваря в 100 ml CH2Cl2 и се екстрахира с 2 x 150 ml 0,1 N HCl. Водните екстракти се промиват веднъж с CH2Cl2, правят се основни с 5 % NaOH и се екстрахират с 3 x 100 mL CH2Cl2. Отстраняването на разтворителя под вакуум дава 0,5 g безцветно масло, което се разтваря в 300 mL безводен Et2O и се насища с безводен HCl газ. След филтриране и изсушаване на въздуха се получи 0,35 g 2,5-диметокси-4-йод-амфетаминов хидрохлорид ( 5 ) (DOI) под формата на бели кристали, които се топят при 200,5-201,5 °C. Тази стойност не се подобрява при рекристализация.
Разтвор на 0,75 g N-(1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил)фталимид (4 ) в 10 ml EtOH е третиран с 0,3 ml хидразин хидрат и бистрият разтвор е държан при обратен поток на парна баня през нощта. След охлаждане се наблюдава кристализация на 1,4-дихидроксифтализин, която започва като малки топчета, но накрая става обширна и доста къдрава. Тези твърди частици бяха отстранени чрез филтриране и имаха mp от около 340 °C (референтните проби се топяха в диапазон от пет до десет градуса в областта 335-350 °C). Филтратът се разтваря в 100 ml CH2Cl2 и се екстрахира с 2 x 150 ml 0,1 N HCl. Водните екстракти се промиват веднъж с CH2Cl2, правят се основни с 5 % NaOH и се екстрахират с 3 x 100 mL CH2Cl2. Отстраняването на разтворителя под вакуум дава 0,5 g безцветно масло, което се разтваря в 300 mL безводен Et2O и се насища с безводен HCl газ. След филтриране и изсушаване на въздуха се получи 0,35 g 2,5-диметокси-4-йод-амфетаминов хидрохлорид ( 5 ) (DOI) под формата на бели кристали, които се топят при 200,5-201,5 °C. Тази стойност не се подобрява при рекристализация.
Ацетоново промит суров DOI*HCl (5)
Синтез на DOC
Разтвор на 6,96 g 2,5-диметоксиамфетамин хидрохлорид ( 1) (2,5-ДМА) (вж. синтеза на ДОИ по-горе ) в 250 ml H2O е направен основен с воден NaOH и екстрахиран с 3 x 75 ml CH2Cl2. След отстраняване на разтворителя от събраните екстракти под вакуум, остатъчната свободна основа се разтваря в 36 g ледена оцетна киселина и при добро разбъркване се охлажда до 0 °C с външна ледена баня. След това с пипета на Пастьор се добавят 3 ml течен хлор (Cl2) [или газообразен бълбукащ Cl2, който може да се получи с апарата на Кип]. Генерирането на HCl е очевидно и реакцията се оставя да се разбърква още 3 h. След това сместа се излива в 300 mL H2O и се промива с 3 x 100 mL Et2O. Водната фаза се прави основна с NaOH и се екстрахира с 3 x 150 mL CH2Cl2. След отстраняване на разтворителя от обединените екстракти, остатъкът се разтваря в Et2O и се насища с безводен газ HCl. Образува се тежка маслена утайка. Етерната супернатанта се декантира, а остатъкът се смесва с 200 ml пресен безводен Et2O. Всичко се установява като белезникава кристална маса с тегло 2,3 g. Тя се разтваря в 12 mL врящ MeOH и се разрежда с 230 mL врящ Et2O. Бистрият разтвор бързо се филтрира, за да се получи бистра, бледо кехлибарена майчина течност, която скоро започва да отлага лъскави бели кристали. След филтриране, промиване с Et2O и сушене на въздух до постоянно тегло се получиха 1,4 g 2,5-диметокси-4-хлороамфетаминов хидрохлорид ( 1 ) (DOC) От майчината течност (от първоначалното насищане с HCl) може да се получи равно количество продукт, като се използва неразтворимостта в ацетон на хидрохлоридната сол на продукта. Публикуваната м.п. на тази сол от ацетон/EtOH е 187-188 °C. Проба от тази хидрохлоридна сол, получена от аминоаналог чрез диазотиране и евентуална хидролиза на ацетилиран прекурсор, е прекристализирана от EtOH/етер и има m.p. 193-194,5 °C.
2,5-диметокси-4-хлороамфетаминов хидрохлорид ( 1 ) (DOC)
Last edited:
