Въведение
Този преглед обхваща пътищата за синтез и фармакологията на синтетичните канабиноидни съединения. Синтетичните канабиноиди са клас нови психоактивни вещества, които действат като агонисти на канабиноидните рецептори. Този клас съединения са структурно разнообразни и бързо се променят, като през последното десетилетие са разработени няколко поколения молекули. Структурното разнообразие на синтетичните канабиноиди се поддържа от широтата на химическото пространство, достъпно за използване от нелегалните химици, и се стимулира от опитите да се изпревари правният натиск.
Какво е синтетичен канабиноид
Канабисът съдържа голям брой съединения, известни като "канабиноиди". Те се произвеждат по естествен път от растението, като най-важният от тях е тетрахидроканабинолът, или THC. Това е основното съединение в канабиса, отговорно за ефекта на наркотика. Канабиноидите в канабиса са насочени към канабиноидните рецептори; те биват две разновидности - СВ1 и СВ2. Рецепторите CB1 се намират предимно в мозъка и именно взаимодействието на канабиноидите с тези рецептори е отговорно за психологическите ефекти. Рецепторите СВ2 се намират главно в имунната система и са отчасти отговорни за противовъзпалителните и потенциалните лечебни ползи от канабиса (макар че в някои случаи те се дължат и на взаимодействието с рецепторите СВ1).
Защо изобщо имаме рецептори, които химикалите в канабиса са способни да активират? Канабиноидните рецептори обикновено се активират от така наречените "ендогенни канабиноиди" - с други думи, канабиноидни химикали, които произвеждаме в тялото си. Един от тях е анандамид - невротрансмитер, който има редица роли, включително за болката, апетита и паметта. Изследванията на ролята на ендогенните канабиноиди все още продължават - те са открити едва след проучването на ефектите на THC в организма, поради което класът химикали и рецепторите са наречени на името на канабиса.
Синтетичните канабиноиди са клас съединения, първоначално синтезирани с цел по-нататъшно проучване на канабиноидните рецептори и потенциалните медицински ползи от канабиса. Нито един от тях не се среща в естествен вид в канабиса - всички те са продукт на лабораторен синтез. Работата по тях започва през 70-те години на миналия век и първоначално те са структурно подобни на THC. Оттогава обаче са синтезирани голямо разнообразие от съединения със структури, много по-различни от тези на THC. Общото между всички тях е взаимодействието им с канабиноидните рецептори.
Начинът, по който могат да бъдат групирани синтетичните канабиноиди, е различен. В някои изследвания те се разделят на три много широки категории: класически канабиноиди, които са структурно подобни на THC; аминоалкилиндоли - най-голямата група, която може да се раздели на допълнителни подкатегории; и некласически канабиноиди, които включват съединения като циклохексилфеноли. Други класификационни системи използват седем или повече групи, които са по-специфични в структурно отношение. Проблемът с големия брой нови и различни синтетични канабиноиди, които се произвеждат както за научни изследвания, така и за незаконна употреба, е, че в някои случаи те не се поддават на категоризиране в някои от тези системи, което накара някои изследователи да предложат вместо това те да бъдат категоризирани по биологична активност.
По отношение на начина, по който действат, има незначителни разлики между естествените канабиноиди като THC и синтетичните канабиноиди. Въпреки че действат върху едни и същи канабиноидни рецептори, THC е само частичен агонист, докато синтетичните канабиноиди са пълни агонисти. Тези термини ще изискват малко обяснение за тези, които не са запознати с тях. Агонистът е молекула, която се свързва с рецептор и го активира; частичният агонист обаче не предизвиква максимален отговор, докато пълният агонист може да го предизвика. Фактът, че синтетичните канабиноиди са пълни агонисти, означава, че тяхната сила в сравнение с THC е по-висока; проучвания върху животни показват, че тяхната сила може да бъде от 2 до 100 пъти по-висока от тази на THC.
. Първото изолиране на синтетични канабиноиди от "спайс" е докладвано през 2008 г., но съобщенията за употребата им в "легални наркотици" предхождат това. Тъй като в много страни канабисът е класифициран като незаконен наркотик, тези синтетични канабиноиди могат да изглеждат привлекателен заместител за много бъдещи пушачи на канабис. Самите синтетични канабиноиди са твърди вещества, но се разтварят в разтворители, след което се разпръскват върху изсушени билки, които след това могат да се пушат.
Синтетичните канабиноиди са клас съединения, първоначално синтезирани с цел по-нататъшно проучване на канабиноидните рецептори и потенциалните медицински ползи от канабиса. Нито един от тях не се среща в естествен вид в канабиса - всички те са продукт на лабораторен синтез. Работата по тях започва през 70-те години на миналия век и първоначално те са структурно подобни на THC. Оттогава обаче са синтезирани голямо разнообразие от съединения със структури, много по-различни от тези на THC. Общото между всички тях е взаимодействието им с канабиноидните рецептори.
Начинът, по който могат да бъдат групирани синтетичните канабиноиди, е различен. В някои изследвания те се разделят на три много широки категории: класически канабиноиди, които са структурно подобни на THC; аминоалкилиндоли - най-голямата група, която може да се раздели на допълнителни подкатегории; и некласически канабиноиди, които включват съединения като циклохексилфеноли. Други класификационни системи използват седем или повече групи, които са по-специфични в структурно отношение. Проблемът с големия брой нови и различни синтетични канабиноиди, които се произвеждат както за научни изследвания, така и за незаконна употреба, е, че в някои случаи те не се поддават на категоризиране в някои от тези системи, което накара някои изследователи да предложат вместо това те да бъдат категоризирани по биологична активност.
По отношение на начина, по който действат, има незначителни разлики между естествените канабиноиди като THC и синтетичните канабиноиди. Въпреки че действат върху едни и същи канабиноидни рецептори, THC е само частичен агонист, докато синтетичните канабиноиди са пълни агонисти. Тези термини ще изискват малко обяснение за тези, които не са запознати с тях. Агонистът е молекула, която се свързва с рецептор и го активира; частичният агонист обаче не предизвиква максимален отговор, докато пълният агонист може да го предизвика. Фактът, че синтетичните канабиноиди са пълни агонисти, означава, че тяхната сила в сравнение с THC е по-висока; проучвания върху животни показват, че тяхната сила може да бъде от 2 до 100 пъти по-висока от тази на THC.
. Първото изолиране на синтетични канабиноиди от "спайс" е докладвано през 2008 г., но съобщенията за употребата им в "легални наркотици" предхождат това. Тъй като в много страни канабисът е класифициран като незаконен наркотик, тези синтетични канабиноиди могат да изглеждат привлекателен заместител за много бъдещи пушачи на канабис. Самите синтетични канабиноиди са твърди вещества, но се разтварят в разтворители, след което се разпръскват върху изсушени билки, които след това могат да се пушат.
Пътища за синтез
Повечето синтетични канабиноиди се синтезират на общия принцип: ядро + свързана култура с линкер + опашка. Най-простият пример за разбиране е синтезът на JWH-018: индол + 1-бензоилхлорид + 1-бромопентил. По-долу е представена схемата на синтеза с групите, които са разграничени с цветове.
Сравнително простите пътища за синтез позволяват изграждането на алтернативни синтетични канабиноиди с определен афинитет към CB1 рецепторите (CB1R).
Обща структурна информация за синтетичните канабиноиди с JWH-018 като пример, където пунктираните линии са свързани връзки.
Преминавайки към отделна част от това алкилиндолово скеле, бяха тествани съединения с метокси, алкилни и халогенни замествания около нафтиловия пръстен. Тези аналози дадоха тласък на наблюдението, че добавките към стерилно затруднени позиции на пръстена не се понасят, докато групите, добавени към свободно достъпни позиции, се понасят, а понякога дори подобряват активността. Множество ароматни стакинг взаимодействия са наблюдавани in silico и между високоафинитетни CB1R лиганди и трансмембранните домени 3-6 на CB1R, което е област, богата на тирозинови, фенилаланинови и триптофанови остатъци. Освен това няколко съединения, използвани в тези докинг проучвания, са аналози от серията JWH, в които специално липсва карбонилният кислород, но които все още запазват активността на CB1R, което подкопава основния принцип на триточковата теория и подкрепя интерпретацията на π-спирането. Въпреки това, тази π-stacking теория за свързване на CB1R агонисти, която е достатъчна, за да обясни афинитета на нафтоиндоловите SCB, не е в състояние да обясни последвалите поколения SCB. Сред тях са карбоксамидите, в които нафтоиловата група е заменена с неароматно производно на валина. Впоследствие са проведени много SAR изследвания, за да се определят ефектите на тези по-широки промени в скелето върху афинитета към CB1R, включително замяна на индоловото ядро с близкородствения индазол, промяна на страничната верига на валинамида, промяна на терминалния карбоксамид в метилов естер и флуориране на крайния край на N-алкилната верига. В подкрепа на тази толерантна към разнообразието SAR, към днешна дата са известни стотици съединения на SCB, идентифицирани от иззети продукти, като са изяснени десетки нови структурни промени, които не влошават активността на CB1R, като същевременно са по-трудни за откриване. Вследствие на това разширяване лесното структурно обобщаване на SAR за всички известни SCB също е станало много по-трудно. Независимо от това, въз основа на прототипните нафтоиндолови СКБ, общите структури на СКБ могат да бъдат обособени в четири области: ядро, глава, линкер и опашка.
По-голямата част от иззетите SCB в незаконни продукти все още съдържат индолови или индазолови ядра, докато обичайните главни групи се състоят от големи арилни, хидрофобни групи или валинови производни. Тези две области са свързани най-често чрез ацилни, амидни или естерни връзки. Повечето опашни групи са алкилни вериги, особено пентиловите разновидности и техните крайно флуорирани аналози, въпреки че циклохексилметил и бензилови опашни групи също заслужават внимание. Като цяло, като се има предвид броят на вариациите, наблюдавани в рамките на всеки регион за тези известни SCB, са възможни от десетки до стотици хиляди различни комбинаторни SCB молекули, дори ако се вземат предвид ограничения като лекота на синтеза, цена на прекурсорите и несъвместимост на различните молекули между четирите региона. Следователно остава голямо химическо пространство за SCB, което може да се използва за тайно производство.
Поради впечатляващата широта на молекулите, които притежават агонистична активност в CB1R, са налични няколко синтетични пътя за генериране на SCB по прост и икономически ефективен начин. Много от най-доминиращите маршрути произтичат от работата на групата на Джон Хъфман в изследването на CB1R SAR за нафтоил-индол и -пирол съдържащи съединения. Тъй като С3 е основното място за електрофилно заместване на индоловото ядро, нафтоиндолите бяха лесно постигнати чрез ацилиране по Фридел-Крафтс, последвано от N-алкилиране. За разлика от това, ацилирането на пироловото ядро се извършва както на С2, така и на С3: за постигане на С3 селективност е необходимо добавянето на N-сулфонилна насочваща група, както и промени в разтворителя и температурата. Както синтетичната сложност, така и намалената CB1R активност на пироловите SCB обосновават приоритизирането на нафтоиндолното скеле за бъдещо производство на съединения. През годините този класически маршрут е претърпял няколко вариации за получаване на 3-ацилиндролови SCB, като например N-алкилиране преди 3-ацилиране и синтез на едно гърне с помощта на микровълнова печка. Тъй като много от по-новото поколение SCB съдържат амидни и естерни връзки между основната и главната група, за синтеза на тези съединения са необходими малко по-различни подходи. Един от най-лесните методи за генериране на тези SCBs е N-алкилирането на 1H-индол. Реактивността на С3 позицията на индола позволява добавянето на трифлуорооцетния анхидрид към суровия N-алкилиран продукт. Полученият 1-алкил-3-трифлуороацетилдилиндол впоследствие се хидролизира до карбоксилната киселина. След това тази киселина може да се превърне в киселинен хлорид или да се активира със стандартни свързващи реагенти; при реакция с амин или алкохол се получават съответно съответните амидно или естерно свързани индолови СКБ. За разлика от тях, амидните и естерно свързаните индазолови аналози, които нямат С3 реактивност, изискват използването на защитена индазол-3-карбоксилна киселина, често като метилов естер. След N-алкилиране киселината може да бъде депротектирана, което позволява свързването на амини и алкохоли, както преди. Това несъответствие обяснява и относителната липса на ацилиндазолови СКБ, които са идентифицирани, тъй като ацилирането на индазол по Фридел-Крафтс обикновено не се извършва в С3, което изисква допълнителни модификации и усложнява синтеза.
Примери
За примери на различни синтетични канабиноиди, които се синтезират по горепосочените пътища, могат да бъдат представени съединения като JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Субституентите на индоловия пръстен (опашките) са променени в този ред, това променя афинитета им към CB1R 12,9 ± 3,4 за JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM за JWH-018, 1,0 nM за AM-2201 (с нарастваща сила).
В редицата на ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 и UR-144 прикрепените групи са заменени (нафтиловата група на JWH-018 с други), това също променя афинитета им към CB1R 0,69 nM за ADBICA, 5,1 nM за PB-22, 9,00 ± 5,00 nM за JWH-018, 11,00 nM за JWH-250, 150 nM за UR-144 (с намаляване на ефикасността).
Синтезите на различни съединения протичат при сходни условия с промени в реагентите и зарежданията, което дава широки възможности за химиците.
Last edited:
