Синтез на бупропион

G.Patton · Jun 3, 2022

Въведение

Бупропионът, продаван под името Wellbutrin (във форма с удължено освобождаване, с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване), Zyban и известен също като амфебутамон, е катиноново лекарство, използвано по етикет за лечение на голямо депресивно разстройство и отказване от тютюнопушене. Бупропионът се използва и извън етикета за сезонно афективно разстройство и ADHD. Бупропионът се приема и за развлечение заради делириантоподобните и стимулиращите си ефекти. Той е инхибитор на обратното захващане на норепинефрина и допамина (NDRI) и антагонист на никотиновия ацетилхолинов рецептор. Възможно е да упражнява делириантоподобните си действия чрез антагонизъм на никотиновите ацетилхолинови рецептори.

Това ръководство представя прост синтез на това вещество с подробно обяснение на всяка стъпка от метода. Този метод не изисква много химикали, стъклария и умения и има доста добър добив. Също така, в края на тази тема можете да намерите видео ръководство за синтез.

Бупропионът, е молекула от класа на катиноните със заместен хлорен атом в R3 на фениловия пръстен и терц-тиламин в аминогрупата. Катиноните са подкатегория на амфетамините, като споделят основната амфетаминова структура на фенилов пръстен, свързан с аминогрупа (NH2) чрез етилова верига и допълнително метилово заместване при Rα. Бупропионът и другите катинони се различават по кетонното си заместване върху бета въглерода на амфетаминовия скелет, което означава, че те са β-кето-амфетамини.

Степен на трудност: 4/10

Оборудване и стъклария.

50 мл колба с кръгло дъно (RBF);
Магнитна бъркалка с нагревател;
Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
50 mL Капкова фуния за изравняване на налягането;
Водна баня с лед;
Ротационна машина;
Източник на вакуум;
Фуния;
250 или 500 mL Разделителна фуния;
колба и фуния на Бюхнер [за малки количества може да се използва филтър на Шот];
Лабораторна везна (0,01-100 g е подходяща) [зависи от натоварването на синтеза];
Лабораторен термометър (от 10°C до 100°C);
500 ml x2; 100 ml x2 Чаши;
250 mL x2 колби Ерленмайер;
Филтърна хартия;
Индикаторна хартия за рН;
Пипета на Пастьор (среда);
Стъклена пръчка и шпатула;

Реактиви.

1,0 g (5,9 mmol) 3'-хлоропропиофенон ( 1);
5,0 ml дихлорометан (CH2Cl2);
6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 М разтвор на бром (Br2) в дихлорметан;
5 mL t-бутиламин;
5 mL N-метилпиролидинон (NMP);
~250 mL дестилирана вода;
75 mL диетил етер (или петролен етер);
~100 g Калиев карбонат безводен (K2CO3) [или MgSO4, Na2SO4];
~50 mL разтвор на солна киселина (HCl:изопропилов алкохол 20:100 v:v);

Бупропионов хидрохлорид [2-(терт-бутиламино)-1-(3-хлорофенил)пропан-1-он хидрохлорид]
Температура на кипене: 334,8 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 233-234 °C;
Молекулно тегло: 276,2 g/mol;
Плътност: N/D;
CAS номер: 31677-93-7 [34911-55-2 свободна основа].

Процедура

3'-хлоропропиофенон (1) към 2-бромо-3'-хлоропропиофенон (2)
Поставете 1,0 g (5,9 mmol) 3'-хлоропропиофенон (1), в 50 ml колба с кръгло дъно (RBF), добавете 5,0 ml дихлорометан (CH2Cl2) и магнитна бъркалка и разбърквайте до разтваряне на твърдото вещество. Закрепете колбата в аспиратора и прикрепете 50 mL капкова фуния за изравняване на налягането. Поставете 6,0 ml (6,0 mmol) от 1,0 М разтвор на Br2 в CH2Cl2 във фунията и добавете няколко капки към RBF. Ако реакцията не започне веднага (както се преценява по изчезването на цвета на брома), загрейте колбата за кратко с ръка или на топла водна баня. След като реакцията започне, цветът на брома бързо ще изчезне и RBF трябва да се постави в ледена баня. Сега разтворът на бром може да се добавя на капки в колбата при разбъркване; добавяйте разтвора на бром достатъчно бързо, така че цветът на брома да изчезне, преди да се добави следващата капка. След като е добавен целият бром, отстранете капковата фуния и поставете прост дестилационен апарат или ротационна машина. Дестилирайте разтворителя от реакционната смес, като поставите разбърканата RBF в загрята (55-60°С) водна баня. Когато целият дихлорметан се дестилира (малко по-малко от 10 ml ще се съберат поради загуби от изпаряване), температурата на дестилата трябва да се повиши до 40 °С ( б.п. на дихлорметана), отстранете дестилационния апарат.

2-бромо-3'-хлоропропиофенон (2) към свободна база на бупропион (3)
Малкото количество гъста течност, което остава в колбата на този етап, е 2-бромо-3'-хлоропропиофенон ( 2), който е слаб лакриматор (вж. "Предпазни мерки" по-горе). С помощта на фуния към колбата се добавят 10 ml от сместа от т-бутиламин и N-метилпиролидинон (NMP) в съотношение 50:50 и колбата (без запушалка) се загрява на 55-60°С (водна баня с разбъркване в продължение на 10 минути). Колбата вече съдържа (3), свободната базова форма на бупропион. [Въпреки че по-голямата част от лакриматора (2) е била изразходвана при образуването на (3), трябва да продължите да работите в качулката.] Освен (3) в колбата има още две вещества: излишъкът от т-бутиламин и разтворителят NMP. И трите вещества са разтворими в етер, но последните две са разтворими и във вода, докато (3) като свободна основа не е. Ще се възползваме от тези разлики в разтворимостта, за да изолираме нашия продукт в чист вид. Прехвърлете съдържанието на колбата в делителна фуния, добавете 25 ml дестилирана вода и екстрахирайте сместа 3 пъти с порции от 25 ml етер (или петролен етер), като съберете и комбинирате етерните екстракти в чаша. Не забравяйте да разклащате добре делителната фуния по време на всяка екстракция и да изчакате слоевете да се отделят напълно. [Внимание! Етерът е много летлив и ще се развие налягане!] Етерният(ите) слой(и) ще бъде(ат) отгоре и ще съдържа(т) вашия продукт (3), докато водният слой ще бъде отдолу. Водният слой съдържа разтворителя NMP и излишния т-бутиламин; изхвърлете този слой, изплакнете фунията с дестилирана вода и върнете комбинираните етерни екстракти в делителната фуния. Разклатете етерния разтвор пет пъти с 25 ml порции вода, като всеки път оставяте слоевете да се разделят и след това изхвърляте водния слой. Прехвърлете етерния разтвор в чиста, суха Ерленмайерова колба и отстранете останалата вода, като го разбъркате в чашата с безводен K2CO3 (или MgSO4, Na2SO4). Трябва да добавяте K2CO3, докато новият материал се върти свободно в разтворителя, без да се слепва. Среден добив 75-85 %.

Свободна база на бупропион (3) към бупропионов хидрохлорид (4)
В този момент вашата бехерова чаша съдържа разтвор на свободна база на бупропион, (3), в етер. Подобно на повечето амини, свободната основа на това съединение е разтворима в етер и неразтворима във вода. Но когато (3) реагира с киселина, тя ще образува сол, която ще има противоположни свойства на разтворимост, като е неразтворима в етер, но разтворима във вода. Повечето фармацевтични продукти са амини като бупропион и почти винаги се продават и прилагат под формата на сол, обикновено хлорид. Следвайки една древна конвенция, аминохлоридите във фармацията и медицината се наричат "хидрохлорид": например морфинов хидрохлорид, флуоксетин (Prozac) хидрохлорид. Ще образуваме хидрохлоридната сол в смес от разтворители, състояща се предимно от етер, така че да се утаи в кристална форма. Декантирайте етерния разтвор през фуния, хлабаво запушена с памук, в суха чаша, охладена в ледена баня. Белият прах, който остава, е сушилният агент, K2CO3. Разбъркайте този прах с достатъчно количество пресен етер, за да го покрие, оставете го да се утаи, и декантирайте етера през същата фуния, запушена с памук (или използвайте обикновена филтърна хартия), в бехеровата чаша в ледената баня. След това можете да изхвърлите памучната запушалка и изсушителя K2CO3. С помощта на пипета на Пастьор добавете към охладения разтвор на етер разтвор на концентриран HCl:изопропилов алкохол в съотношение 20:100 v:v на капки при ръчно разбъркване, докато съдържанието на чашата стане кисело до pH хартия. Необходими са няколко пълни пипети; проверете рН, като допрете пръчка за разбъркване, навлажнена с разтвора, до малко парче рН хартия, навлажнено с вода. Около половината път до точката на еквивалентност в чашата ще започнат да се образуват искрящи бели кристали бупропионов хидрохлорид ( 4). Когато рН на бехеровата чаша е < 3, е добавена достатъчно киселина. Покрийте бехеровата чаша хлабаво с часовниково стъкло и я оставете да се охлади добре за 5-10 минути в ледената баня. Съберете кристалите чрез внимателно вакуумно филтриране, промийте ги два пъти с малки порции етер и ги оставете да изсъхнат на въздух. [По време на вакуумната филтрация не прокарвайте бърза въздушна струя през кристалите; ако го направите, те могат да развият статичен електрически заряд и когато се доближите до тях с шпатула, ще подскачат по пейката като мексикански бобени зърна.