По-рано изследователите се съмняваха в полезността на инструмента за изкуствен интелект AlphaFold за анализ на структурата на протеините в процеса на разработване на лекарства. Сега обаче те се учат как ефективно да използват неговите предимства.
С помощта на AlphaFold учените са успели да предскажат структурата на протеините и да идентифицират стотици хиляди потенциални нови психеделични молекули, които биха могли да помогнат за създаването на нови видове антидепресанти. Това проучване е първият пример, че достъпните с кликване прогнози на AlphaFold могат да бъдат толкова полезни за откриването на лекарства, колкото и структурните данни от експериментални изследвания, които могат да отнемат месеци или дори години.
Тези постижения подчертават значението на AlphaFold, разработен от DeepMind в Лондон, който направи революция в областта на биологията. Отворената база данни на AlphaFold предоставя структурни прогнози за почти всеки известен протеин. Структурите на белтъците, участващи в заболявания, служат като основа за фармацевтичната индустрия за намиране и подобряване на обещаващи лекарства. Някои учени обаче започнаха да се съмняват дали прогнозите на AlphaFold могат да заменят традиционните експериментални подходи в търсенето на нови лекарства.
С помощта на AlphaFold учените са успели да предскажат структурата на протеините и да идентифицират стотици хиляди потенциални нови психеделични молекули, които биха могли да помогнат за създаването на нови видове антидепресанти. Това проучване е първият пример, че достъпните с кликване прогнози на AlphaFold могат да бъдат толкова полезни за откриването на лекарства, колкото и структурните данни от експериментални изследвания, които могат да отнемат месеци или дори години.
Тези постижения подчертават значението на AlphaFold, разработен от DeepMind в Лондон, който направи революция в областта на биологията. Отворената база данни на AlphaFold предоставя структурни прогнози за почти всеки известен протеин. Структурите на белтъците, участващи в заболявания, служат като основа за фармацевтичната индустрия за намиране и подобряване на обещаващи лекарства. Някои учени обаче започнаха да се съмняват дали прогнозите на AlphaFold могат да заменят традиционните експериментални подходи в търсенето на нови лекарства.
Скептицизъм по отношение на AlphaFold
"AlphaFold е истинска революция.Когато разполагаме с добра структура, можем да я използваме за разработване на лекарства " - твърди Йенс Карлсон, изчислителен химик в Университета в Упсала, Швеция.
Брайън Шойшет, фармацевтичен химик в Калифорнийския университет в Сан Франциско, отбелязва, че опитите да се използва AlphaFold за намиране на нови лекарства често са подложени на значителен скептицизъм. "Съществува много шумотевица. Всеки път, когато някой твърди, че този или друг инструмент може да промени процеса на откриване на лекарства, има оправдан скептицизъм " - добавя той.
Шойчет открива повече от дузина проучвания, които показват, че прогнозите на AlphaFold са по-малко полезни от експериментално получените протеинови структури, като например рентгеновата кристалография, за идентифициране на потенциални лекарства с помощта на техника, наречена докинг между протеини и лиганди.
"AlphaFold е истинска революция.Когато разполагаме с добра структура, можем да я използваме за разработване на лекарства " - твърди Йенс Карлсон, изчислителен химик в Университета в Упсала, Швеция.
Брайън Шойшет, фармацевтичен химик в Калифорнийския университет в Сан Франциско, отбелязва, че опитите да се използва AlphaFold за намиране на нови лекарства често са подложени на значителен скептицизъм. "Съществува много шумотевица. Всеки път, когато някой твърди, че този или друг инструмент може да промени процеса на откриване на лекарства, има оправдан скептицизъм " - добавя той.
Шойчет открива повече от дузина проучвания, които показват, че прогнозите на AlphaFold са по-малко полезни от експериментално получените протеинови структури, като например рентгеновата кристалография, за идентифициране на потенциални лекарства с помощта на техника, наречена докинг между протеини и лиганди.
Този метод, разпространен в ранните етапи на разработването на лекарства, включва моделиране на възможните взаимодействия на милиарди химикали с ключови области на целеви протеин, за да се идентифицират съединения, които помагат за промяна на активността на протеина. Предишни изследвания като цяло показаха, че използвайки предсказани структури на AlphaFold, моделите са слаби при разпознаването на известни лекарства, които се свързват с определен протеин.
Изследователски екип, ръководен от Шойшет и Брайън Рот, структурен биолог в Университета на Северна Каролина в Чапъл Хил, достигна до подобни заключения, като анализира структурите на два протеина, свързани с невропсихиатрични разстройства, в сравнение с известни лекарства. Учените се замислили дали малки разлики в експериментално получените структури могат да бъдат причина предсказаните структури да пропуснат определени съединения, които се свързват с протеините, но да идентифицират други, също толкова обещаващи.
За тази цел екипът използва експерименталните структури на два белтъка за виртуален скрининг на стотици милиони потенциални лекарства. Единият от изследваните белтъци, рецептор, чувствителен към невротрансмитера серотонин, е бил идентифициран преди това с помощта на криоелектронна микроскопия. Структурата на втория протеин, известен като σ-2 рецептор, е картографирана с помощта на рентгенова кристалография.
Разлики в веществата
Изследователите провеждат подобен скрининг въз основа на протеинови модели, получени от базата данни AlphaFold. В резултат на това те синтезирали стотици от най-обещаващите съединения, идентифицирани както от предсказаните, така и от експерименталните структури, и тествали тяхната активност in vitro.
Скринингът, основан на предсказания и експериментални данни, разкрил разнообразие от нови кандидати за лекарства. "Не бяха открити молекули със сходни характеристики. Те бяха напълно различни " - отбелязва Шойшет.
Разлики в веществата
Изследователите провеждат подобен скрининг въз основа на протеинови модели, получени от базата данни AlphaFold. В резултат на това те синтезирали стотици от най-обещаващите съединения, идентифицирани както от предсказаните, така и от експерименталните структури, и тествали тяхната активност in vitro.
Скринингът, основан на предсказания и експериментални данни, разкрил разнообразие от нови кандидати за лекарства. "Не бяха открити молекули със сходни характеристики. Те бяха напълно различни " - отбелязва Шойшет.
Екипът научава, че "процентът на попаденията" - делът на съединенията, които значително променят активността на даден протеин - е бил почти идентичен за двете групи. Въпреки това структурите, базирани на AlphaFold, идентифицираха лекарствата, които могат най-ефективно да активират серотониновите рецептори.
Психеделичното лекарство LSD действа отчасти по този път и много учени търсят нехалюциногенни съединения с подобни свойства като потенциални антидепресанти. "Този резултат е наистина революционен " - коментира Шойшет.
Според изследователите все още непубликувана статия от групата на Карлсон потвърждава, че структурите на AlphaFold са подходящи за откриване на лекарства за популярен клас цели - рецептори, свързани с G-белтъците, където процентът на попаденията им е около 60%.
Психеделичното лекарство LSD действа отчасти по този път и много учени търсят нехалюциногенни съединения с подобни свойства като потенциални антидепресанти. "Този резултат е наистина революционен " - коментира Шойшет.
Според изследователите все още непубликувана статия от групата на Карлсон потвърждава, че структурите на AlphaFold са подходящи за откриване на лекарства за популярен клас цели - рецептори, свързани с G-белтъците, където процентът на попаденията им е около 60%.
Предвиждане
Карлсон подчертава, че доверието в предсказаните протеинови структури може драматично да промени процеса на откриване на лекарства. Определянето на структурите в експериментални условия е предизвикателство, а много потенциални цели може да не са достъпни за съществуващите методи. "Би било чудесно, ако можехме просто да натиснем един бутон и да получим структура, която е удобна за намиране на лиганди " - казва той.
Шрирам Субраманям, структурен биолог в Университета на Британска Колумбия, смята, че двата протеина, избрани от екипа на Шойшет и Рот, са отлични кандидати за приложението на AlphaFold. Вече са налични експериментални модели на свързаните протеини и подробни карти на взаимодействията им с лекарствени съединения. "AlphaFold променя правилата на играта. Той променя подходите към начина, по който правим изследвания " - добавя той.
Карен Акинсаня, президент на отдела за научноизследователска и развойна дейност в Schrödinger, обаче подчертава, че AlphaFold не е универсално решение. Предсказаните структури могат да бъдат полезни за някои цели, но не за всички, и далеч не е ясно кои от тях са приложими. Според проучването в около 10% от случаите прогнозите на AlphaFold, които се считат за много точни, се различават значително от експерименталните структури.
Карлсон подчертава, че доверието в предсказаните протеинови структури може драматично да промени процеса на откриване на лекарства. Определянето на структурите в експериментални условия е предизвикателство, а много потенциални цели може да не са достъпни за съществуващите методи. "Би било чудесно, ако можехме просто да натиснем един бутон и да получим структура, която е удобна за намиране на лиганди " - казва той.
Шрирам Субраманям, структурен биолог в Университета на Британска Колумбия, смята, че двата протеина, избрани от екипа на Шойшет и Рот, са отлични кандидати за приложението на AlphaFold. Вече са налични експериментални модели на свързаните протеини и подробни карти на взаимодействията им с лекарствени съединения. "AlphaFold променя правилата на играта. Той променя подходите към начина, по който правим изследвания " - добавя той.
Карен Акинсаня, президент на отдела за научноизследователска и развойна дейност в Schrödinger, обаче подчертава, че AlphaFold не е универсално решение. Предсказаните структури могат да бъдат полезни за някои цели, но не за всички, и далеч не е ясно кои от тях са приложими. Според проучването в около 10% от случаите прогнозите на AlphaFold, които се считат за много точни, се различават значително от експерименталните структури.
Акинсаня също така отбелязва, че въпреки че предсказаните структури могат да бъдат полезни за идентифициране на потенциални съединения, често е необходима по-подробна експериментална информация, за да се оптимизират свойствата на конкретни кандидати.
Заключение
Шойшет е съгласен, че резултатите от AlphaFold не винаги са положителни. "Има доста модели, които дори не си направихме труда да изследваме поради лошото им качество " - заявява той. В същото време той отбелязва, че в около една трета от случаите прогнозите на AlphaFold могат значително да ускорят даден проект. "Това спестява няколко години, което е значително предимство " - добавя той.
Една от целите на Isomorphic Labs, спин-оф на DeepMind за разработване на лекарства, е да използва AlphaFold за намиране на нови лекарства. На 7 януари компанията обяви сделки на стойност най-малко 82,5 млн. долара за намиране на лекарства за фармацевтичните компании Novartis и Eli Lilly с помощта на технологии за машинно обучение като AlphaFold.
Заключение
Шойшет е съгласен, че резултатите от AlphaFold не винаги са положителни. "Има доста модели, които дори не си направихме труда да изследваме поради лошото им качество " - заявява той. В същото време той отбелязва, че в около една трета от случаите прогнозите на AlphaFold могат значително да ускорят даден проект. "Това спестява няколко години, което е значително предимство " - добавя той.
Една от целите на Isomorphic Labs, спин-оф на DeepMind за разработване на лекарства, е да използва AlphaFold за намиране на нови лекарства. На 7 януари компанията обяви сделки на стойност най-малко 82,5 млн. долара за намиране на лекарства за фармацевтичните компании Novartis и Eli Lilly с помощта на технологии за машинно обучение като AlphaFold.
Компанията твърди, че ще използва актуализирана версия на AlphaFold, която ще може да предсказва протеинови структури в комбинация с лекарства и други взаимодействащи си молекули.
DeepMind обаче все още не е казала кога тази актуализация ще бъде достъпна за изследователите, както беше при предишните версии на AlphaFold. Разработчиците планират скоро да представят конкурентен инструмент, наречен RoseTTAFold All-Atom. Изследователите отбелязват, че подобни инструменти не могат да заменят напълно експерименталните методи, но потенциалът им за намиране на нови лекарствени съединения трябва да се приема сериозно.
"Много хора се надяват, че AlphaFold може да свърши всичко сам, докато много структурни биолози се опитват да намерят причини, поради които техните резултати все още са необходими. Трудно е да се намери правилният баланс " - заключава Карлсон.
DeepMind обаче все още не е казала кога тази актуализация ще бъде достъпна за изследователите, както беше при предишните версии на AlphaFold. Разработчиците планират скоро да представят конкурентен инструмент, наречен RoseTTAFold All-Atom. Изследователите отбелязват, че подобни инструменти не могат да заменят напълно експерименталните методи, но потенциалът им за намиране на нови лекарствени съединения трябва да се приема сериозно.
"Много хора се надяват, че AlphaFold може да свърши всичко сам, докато много структурни биолози се опитват да намерят причини, поради които техните резултати все още са необходими. Трудно е да се намери правилният баланс " - заключава Карлсон.