Въведение
Основната цел на тази тема е да се представи изследване върху разработването на производни на кетамин. Целевата молекула е флуоропроизводно на кетамин, за което е докладван многоетапен синтез. Това ново производно на кетамина, 2-(2-флуорофенил)-2-метиламино-циклохексанон, е наречено флуорокетамин.
Степен на трудност: 8/10
Реагенти .
- Магнезиеви стружки 2,48 g;
- йодни кристали 0,05 g;
- Бромоциклопентан 0,09 mol, 9,67 ml;
- Сух THF 210 ml;
- 2-флуоробензонитрил 0,075 mol, 8 mL;
- Комплекс на меден(I) бромид диметилсулфид (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Дестилирана вода 100 ml;
- H2SO4 15% 150 ml;
- Хексан 280 mL;
- Хидробромна киселина aq HBr 47% 10,18 mL, еквивалент на 1,1 mol;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- Воден разтвор на H2O2 30% 12,30 ml, еквивалент на 2 мола;
- Метиламин 35 ml;
- метанол 60 ml;
- Декалин 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Солна киселина (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Натриев хидроксид (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Хлороформ 170 ml;
- Дихлорометан (DCM) 50 ml;
- Воден разтвор на HCl 2,9 ml 37 %;
Оборудване и стъклария:
- Колба с три гърла 250 ml;
- Капкова фуния с изравняване на налягането 200 mL;
- обратен хладник;
- Епруветка за сушене на входа за газ;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Чаши (1 L; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
- Нагревателна плоча с магнитна бъркалка;
- Лабораторна везна (подходяща за 0,01-200 g);
- Стъклена пръчка и шпатула;
- Измервателен цилиндър;
- Разделителна фуния 500 ml;
- Ротационен изпарител;
- Алуминиево фолио;
- Фуния;
- Филтърна хартия;
- Комплект за колонна хроматография (SiO2, n-хексан: EtOAc 8:2) [по избор];
- Колба на Бюхнер и фуния;
- Вакуумна помпа;
Процедури
Синтез на циклопентил-(2-флуорофенил)-кетон (2)
В суха и промита с азот 250-милилитрова колба с три гърла, оборудвана с 200-милилитрова падаща фуния с баланс на налягането, обратен хладник с тръба за сушене на DCM и тръба за подаване на газ, се зареждат 2,48 g магнезиеви стружки. След това се добавят 0,05 g йодни кристали и колбата се нагрява при разбъркване до образуване на виолетови изпарения. Колбата се охлажда до стайна температура и към сместа се добавя 0,09 mol (9,67 ml) бромоциклопентан в сух THF (70 ml), без да се разбърква. Когато сместа започна да кипи, останалият бромоциклопентан се добавя през капкова фуния в продължение на 1 час при разбъркване. Към този разтвор е добавен 0,075 mol (8 mL) 2-флуорбензонитрил в 140 mL THF, след което са добавени 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Сместа се рефлуксира под азот в продължение на 4 h. След охлаждане до 25 °C се добавят предпазливо 30 mL H2O, последвани от 150 mL 15% H2SO4. След разбъркване в продължение на 4 h се добавят 50 mL хексан, органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира два пъти с 30 mL порции хексан. Обединената органична фаза се изсушава върху MgSO4 и се промива с 25 mL охладен хексан и се концентрира чрез отстраняване на разтворителя при понижено налягане, за да се получи 13 g (90%) светложълто масло 2.
В суха и промита с азот 250-милилитрова колба с три гърла, оборудвана с 200-милилитрова падаща фуния с баланс на налягането, обратен хладник с тръба за сушене на DCM и тръба за подаване на газ, се зареждат 2,48 g магнезиеви стружки. След това се добавят 0,05 g йодни кристали и колбата се нагрява при разбъркване до образуване на виолетови изпарения. Колбата се охлажда до стайна температура и към сместа се добавя 0,09 mol (9,67 ml) бромоциклопентан в сух THF (70 ml), без да се разбърква. Когато сместа започна да кипи, останалият бромоциклопентан се добавя през капкова фуния в продължение на 1 час при разбъркване. Към този разтвор е добавен 0,075 mol (8 mL) 2-флуорбензонитрил в 140 mL THF, след което са добавени 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Сместа се рефлуксира под азот в продължение на 4 h. След охлаждане до 25 °C се добавят предпазливо 30 mL H2O, последвани от 150 mL 15% H2SO4. След разбъркване в продължение на 4 h се добавят 50 mL хексан, органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира два пъти с 30 mL порции хексан. Обединената органична фаза се изсушава върху MgSO4 и се промива с 25 mL охладен хексан и се концентрира чрез отстраняване на разтворителя при понижено налягане, за да се получи 13 g (90%) светложълто масло 2.
Синтез на Α-бромоциклопентил-(2-флуорофенил)-кетон (3)
Кетон 2 (0,064 mol (12,48 g)) се поставя в колба, покрита с алуминиево фолио. Към кетона се добавя 47% воден разтвор на HBr (10,18 ml, 1,1 mol еквивалент). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 5 min при стайна температура, към сместа се добавя 0,03 mol (1,26 g) LiCl и сместа се разбърква в продължение на 1 min. След това бавно е добавен 30% воден разтвор на H2O2 (12,30 ml, 2 mol equiv.). Реакционната смес се нагрява при 70 ℃ в продължение на 1,5 h и внимателно се добавят 35 mL H2O, последвани от 45 mL хексан. Органичният слой е отделен и изсушен над MgSO4. Неразтворимият материал се филтрира и след това разтворителят се изпарява под намалено налягане, за да се получи сурова реакционна смес (17,1 g). Този маслен продукт се пречиства чрез колонова хроматография (SiO2, n-хексан: EtOAc 8:2), като бромокетон 3 (15,7 g, 96 %) се получава като чист кафяв маслен продукт 3.
Синтез на Α-хидроксициклопентил-(2-флурофенил)-N-метиламин (4)
В запечатан стъклен реактор, съдържащ 35 ml метиламин, охладен с лик. N2 пара се добавя α-бромоциклопентил-(2-флуорофенил)-кетон (15,7 g, 0,06 mmol). След разбъркване в продължение на 6 h излишъкът от течен метиламин се оставя да се изпари и се добавят 100 mL хексан. Органичният слой се отделя и се концентрира чрез отстраняване на разтворителя под намалено налягане, а суровата реакционна смес се охлажда, за да се получат кафяви кристали. Кристалите се промиват два пъти с 30 ml метанол и се рекристализират от хексан, за да се получат 10,4 g (81 %) като блестящи кристали 4.
Синтез на 2-(2-флуорофенил)-2-метиламиноциклохексанон (5)
α-хидроксициклофентил-(2-флурофенил)-N-метиламин 0,05 mol (10,4 g) 4 се разтваря в 85 mL декалин, след което се добавя 0,25 g PdCl2 (3 mol %) и се рефлуксира в продължение на 4h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се екстрахира със 160 ml солна киселина (10 %). Към този киселинен разтвор са добавени 80 ml NaOH (50 % aq.), последвано от добавянето на 120 ml хлороформ. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира два пъти с 25 ml хлороформ. Комбинираната органична фаза е изсушена върху MgSO4. Неразтворимият материал се филтрира и органичният разтворител се изпарява под намалено налягане, за да се получи 5,5 g (53 %) чист кафяв маслено флуорокетамин 5.
Синтез на 1-(2-флуорофенил)-N-метил-2-оксо циклохексанаминов хлорид (6)
2-(2-флуорофенил)-2-метиламино-циклохексанон 0,024 mol (5,5 g) 5 се разтваря в 100 mL смес от H2O/DCM (50:50). След това бавно се добавят 2,9 mL 37% воден разтвор на HCl. Водният слой се отделя и водата се изпарява под намалено налягане. Чистият прахообразен 1-(2-флуорофенил)-N-метил-2-оксоциклохексанаминов хлорид 6 (5,6 g) е получен в 90% добив.
Източник:
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
