Niet zo slim? "Slimme" medicijnen verhogen het niveau maar verlagen de kwaliteit van cognitieve inspanning
Samenvatting
De doeltreffendheid van farmaceutische cognitieve versterkers bij alledaagse complexe taken moet nog worden vastgesteld. Door gebruik te maken van het knapzak optimalisatieprobleem als een gestileerde representatie van de moeilijkheidsgraad van taken die we in het dagelijks leven tegenkomen, ontdekken we dat methylfenidaat, dextroamfetamine en modafinil ervoor zorgen dat de knapzakwaarde die bereikt wordt in de taak significant afneemt in vergelijking met placebo, zelfs als de kans op het vinden van de optimale oplossing (~50%) niet significant afneemt. Inspanning (beslissingstijd en aantal stappen die nodig zijn om een oplossing te vinden) neemt significant toe, maar productiviteit (kwaliteit van de inspanning) neemt significant af. Tegelijkertijd nemen productiviteitsverschillen tussen de verschillende taken significant af. Tegelijkertijd nemen productiviteitsverschillen tussen deelnemers af en keren zelfs om, in die mate dat bovengemiddeld presterende deelnemers onder het gemiddelde eindigen en vice versa. Dit laatste kan worden toegeschreven aan de toegenomen willekeur van oplossingsstrategieën. Onze bevindingen suggereren dat "smart drugs" de motivatie verhogen, maar een vermindering van de kwaliteit van de inspanning, die cruciaal is voor het oplossen van complexe problemen, doet dit effect teniet.INLEIDING
Stimulerende, alleen op recept verkrijgbare medicijnen worden steeds vaker gebruikt door werknemers en studenten als "smart drugs" om de productiviteit op de werkplek of in de universiteit te verhogen(1-4). Maar zelfs als er een subjectieve overtuiging is dat deze medicijnen effectief zijn als cognitieve versterkers bij gezonde mensen, is het bewijs om deze aanname te ondersteunen op zijn best dubbelzinnig(5). Hoewel verbeterde cognitieve capaciteiten zoals het werkgeheugen zijn aangetoond, lijken deze effecten duidelijker te zijn in klinische monsters dan in de algemene bevolking(6-9), een bevinding die kan worden verklaard door plafondeffecten. Het meest raadselachtige is dat, zelfs in klinische populaties, het verminderen van cognitieve tekorten slechts milde voordelen heeft voor het functioneren, bijvoorbeeld op school of op het werk(4), wat verband zou kunnen houden met de bevinding in klinische onderzoeken dat het effect op de executieve functie kleiner en/of dosisgerelateerd is(10, 11). Er moet dus nog overtuigend worden vastgesteld of dergelijke medicijnen een zinvolle invloed hebben op het functioneren in de echte wereld.Het wordt vaak onderschat hoe moeilijk de taken zijn die mensen in het moderne leven tegenkomen. Op een abstract niveau behoren veel alledaagse taken(Fig. 1A) tot een wiskundige klasse van problemen die als "moeilijk" wordt beschouwd, een moeilijkheidsgraad die niet wordt bereikt door cognitieve taken die in eerdere onderzoeken naar stimulerende middelen zijn gebruikt [technisch gezien behoren deze problemen tot de complexiteitsklasse NP (nondeterministic polynomial) hard](12). Meestal zijn het combinatorische taken die systematische benaderingen ("algoritmen") vereisen voor optimale uitkomsten. In het ergste geval neemt het aantal vereiste berekeningen toe met de grootte van het probleem (het aantal manieren om een product te repareren, het aantal artikelen dat beschikbaar is voor aankoop, het aantal stops dat moet worden gemaakt tijdens een bezorgrit, enz. Het benaderen van oplossingen is geen wondermiddel, omdat dit net zo moeilijk kan zijn als het vinden van de oplossing zelf(13).
Fig. 1. Taakrelevantie, experimentopzet en algemene prestaties van de deelnemers.
(A) Computationeel moeilijke taken zijn alomtegenwoordig in het dagelijks leven.(B) Taakinterface met voorbeeldtaak (grijswaardenversie; origineel in kleur). Items worden gemarkeerd als ze worden geselecteerd.(C) Tijdlijn van het experiment en Latijns vierkant randomisatie over vier experimentele sessies.(D) Percentage correcte oplossingen ingediend, gestratificeerd naar moeilijkheidsgraad van de taak (Sahni-k index, van laag 0 tot hoog 4); cirkel: schatting van proportie; balken, ±2 SE.
We doen verslag van de resultaten van een experiment dat is ontworpen om te bepalen of en hoe drie populaire smartdrugs werken met behulp van een taak die de moeilijkheid van alledaagse taken in het echte leven omvat: het 0-1 knapzak optimalisatieprobleem ("knapzaktaak"). Deelnemers werd gevraagd om uit een verzameling van N items met verschillende gewichten en waarden de subset te kiezen die past in een knapzak met een gespecificeerde capaciteit (gewichtsrestrictie) terwijl de totale waarde van de knapzak wordt gemaximaliseerd. We presenteerden instanties van de knapzaktaak door middel van een gebruikersinterface die minder belasting van het werkgeheugen en rekenen met zich meebracht in vergelijking met zuiver numerieke interfaces of interfaces die de waarden en gewichten van de huidige keuzes niet bijhouden(Fig. 1B). Naast placebo (PLC) werden methylfenidaat (MPH), modafinil (MOD) en dextroamfetamine (DEX) toegediend.
Gewapend met de vermeende werking van deze drugs hoopten we licht te werpen op de oorzaak van onze resultaten. De drugs MPH en DEX zijn voornamelijk indirecte catecholaminerge agonisten: Ze versterken dopaminerge activiteit in corticale en subcorticale gebieden terwijl ze ook de noradrenaline activiteit bevorderen(14). MPH is een remmer van de dopaminetransporter; het remt ook zwak de noradrenaline transporter. DEX deelt dit mechanisme, maar verhoogt ook de afgifte van dopamine in de synaps door interacties met een vesiculaire monoaminetransporter(15). De effecten van MOD op corticale en subcorticale catecholaminen zijn veel moeilijker te achterhalen gebleken: Het heeft een remmend effect op dopamine transport(16, 17), terwijl het ook noradrenaline transport beïnvloedt(18), maar het verhoogt ook glutamaat in de thalamus en hippocampus en vermindert γ-aminoboterzuur in de cortex en hypothalamus(19, 20). We verwachtten dat door de toename van dopamine, de geïnduceerde drugs de motivatie zouden verhogen en, in combinatie met een gelijktijdige toename van noradrenaline, een toename van de inspanning voor de taak zouden veroorzaken, wat weer zou leiden tot hogere prestaties.
Veertig deelnemers, tussen 18 en 35 jaar oud, namen deel aan een gerandomiseerd, dubbelblind, PLC-gecontroleerd onderzoek met een enkele dosis van standaarddoses van de drie drugs voor volwassenen (30 mg MPH, 15 mg DEX en 200 mg MOD) en PLC, toegediend voordat ze werden gevraagd om acht keer de knapzaktaak op te lossen. De doses liggen aan de hoge kant van de doses die in de klinische praktijk worden toegediend en weerspiegelen de typische doses in niet-medische settings, waar het gebruik eerder incidenteel dan chronisch is. Er werd ethische goedkeuring verkregen van de Universiteit van Melbourne (HREC 1749142; geregistreerd als klinische proef PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Deelnemers probeerden elke poging twee keer. Er werd een tijdslimiet van 4 minuten opgelegd, die slechts ~1% van de geldige antwoorden opleverde. De vier experimentele sessies lagen minstens 1 week uit elkaar. Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan condities met behulp van een Latijns vierkant ontwerp(Fig. 1C). Om de vergelijkbaarheid van onze resultaten met die van eerdere experimenten te meten, werden deelnemers ook gevraagd om vier taken uit de CANTAB cognitieve batterij (de eenvoudige en vijf-keuze reactietijd taak, de kousen van Cambridge taak, de ruimtelijke werkgeheugen taak, en het stop-signaal taak)(21).
Gezien de goed gedocumenteerde grillige aard van de effecten van de drugs op cognitieve basisfuncties(10, 11) en het gebrek aan inzicht in hoe cognitieve basisfuncties zich vertalen in succes op complexe combinatorische taken zoals de knapzaktaak, onthouden we ons van het formuleren van hypotheses over de te verwachten resultaten. In plaats daarvan hielden we ons strikt aan een streng statistisch modelselectieprotocol, waarbij we Akaike en Bayesiaanse informatiecriteria gebruikten om de best passende modellen te selecteren. Vervolgens voerden we alleen op die modellen statistische tests uit (zie Materials and Methods).
RESULTATEN
Prestaties nemen af met moeilijkheidsgraad per instantie
Deelnemers losten 50,3% van de instanties correct op (SEM = 0,9%). Instanties vers*****en in moeilijkheid. Om deze laatste te karakteriseren, gebruikten we een metriek, Sahni-k, die in eerdere experimenten met succes de prestaties van menselijke deelnemers in de knapzaktaak heeft voorspeld(22-24). Volgens deze metriek is een instantie "gemakkelijk" (Sahni-k = 0) als deze kan worden opgelost met het greedy-algoritme, dat inhoudt dat de knapzak wordt gevuld met items in afnemende volgorde van de verhouding waarde/gewicht totdat de capaciteitslimiet is bereikt. Als er n voorwerpen in de knapzak moeten zitten voordat het greedy-algoritme kan worden gebruikt om de oplossing te vinden, dan is Sahni-k = n. De moeilijkheidsgraad neemt dus toe met Sahni-k. In ons experiment varieerde Sahni-k tussen de instanties, van 0 tot 4 (zie Materials and Methods). De bevindingen van eerdere experimenten(22-24) bevestigend, zagen we een significante afname in prestatie (aandeel correcte pogingen) als Sahni-k toenam (helling = -0,56, P < 0,0001; Fig. 1D en tabel S1).We gebruikten twee aanvullende metrieken van moeilijkheid: (i) DP-complexiteit, een moeilijkheidsgraad afgeleid van het dynamische programmeeralgoritme dat wordt gebruikt om knapzakproblemen op te lossen(25), en (ii) props, het aantal voortplantingen, en dus de tijd die MiniZinc, een veelgebruikte general-purpose solver voor moeilijke rekenproblemen, nodig heeft(26). Menselijke prestaties vertonen vaak weinig eenvoudige correlatie met deze moeilijkheidsmetrieken (fig. S1 en S2), maar ze zijn opgenomen in de analyse omdat ze een deel van de prestatievariantie verklaren die onverklaard blijft door Sahni-k. De moeilijkheidsmaten zijn positief maar imperfect gecorreleerd (zie Materials and Methods).
Medicijnen hadden geen invloed op de kans om de juiste oplossing te vinden
We onderzochten eerst de invloed van de drugs op het vermogen van een deelnemer om een instantie op te lossen. Hiertoe hebben we een logistisch model geschat dat de prestaties relateert aan de moeilijkheidsgraad van de instantie en de conditie van de drugs, rekening houdend met mogelijke interacties en deelnemingsspecifieke willekeurige effecten. We hebben steeds verschillende modelspecificaties overwogen en rapporteren degene met de beste 'goodness of fit' (zie Materials and Methods voor meer informatie). Het best passende model was een model dat de actieve medicijncondities samenvoegde en waarin rekening werd gehouden met willekeurige effecten op de interceptterm op individueel niveau, en twee moeilijkheidsmetrieken werden opgenomen als verklarende variabelen voor prestaties, Sahni-k en DP-complexiteit. Er was geen significant effect van het medicijn op de prestatie (helling = -0,16, P = 0,11; zie tabel S1).Drugs verlaagden bereikte waarde
Vervolgens onderzochten we het effect van de drugs op de bereikte waarde in een poging. We vonden dat drugs een negatief effect hadden op de waarde (helling = -0,003, P = 0,02; tabel S2), dat wil zeggen dat deelnemers de neiging hadden om een lagere waarde te bereiken in de pogingen in de drugscondities. Een plot van de verdeling van bereikte waarden in de drugscondities tegen die onder PLC laat zien dat het negatieve effect zich uitstrekt over de hele verdeling: De kans op succes onder een bepaald niveau is groter onder drugs dan onder PLC (puntgewijze 95%-betrouwbaarheidsintervallen snijden elkaar meestal niet; fig. 2A).
Fig. 2. Prestaties, inspanning en snelheid.
(A tot C) Empirische cumulatieve verdelingsfunctie onder PLC (blauw) en drugs (rood) en 95%-puntsbetrouwbaarheidsgrenzen (CB; gebaseerd op de formule van Greenwood). (A) Bereikte Knapzakwaarde als fractie van maximale waarde. PLC domineert eerste-orde stochastisch drugs, wat impliceert dat de kans dat deelnemers een willekeurige waarde bereiken uniform lager is onder drugs dan onder PLC. (B) Inspanning is gelijk aan de tijd die wordt besteed aan het indienen van de oplossing. Drugs domineert de eerste orde stochastisch over PLC, wat inhoudt dat de kans dat een deelnemer een willekeurige hoeveelheid tijd besteedt uniform hoger is bij drugs dan bij PLC. (C) Inspanning is gelijk aan het aantal zetten van items in/uit knapzak tot oplossing wordt voorgelegd; drugs eerste-orde stochastisch domineert PLC, wat impliceert dat de kans op het uitvoeren van elk aantal zetten uniform hoger is onder drugs dan onder PLC.(D) Schattingen van de waarschijnlijkheidsdichtheid van de snelheid onder PLC (blauw) en drugs (rood), waarbij snelheid gelijk is aan het aantal seconden per zet. Omdat de dichtheid onder drugs naar links verschuift ten opzichte van die onder PLC, is de snelheid onder drugs meestal hoger dan onder PLC.
OPENEN IN BEKIJKER
Drugs verhogen de bestede tijd
Vervolgens hebben we gekeken naar de bestede inspanning. Hiervoor onderzochten we de tijd die deelnemers aan een voorbeeld besteedden voordat ze hun voorgestelde oplossing indienden. Deelnemers besteedden aanzienlijk meer tijd aan een instantie in de drugscondities [helling(DEX) = 18,8; helling(MPH) = 29,1; beide P < 0,0001; helling(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabel S3]. Inspectie van de verdelingsfunctie van de bestede tijd onthult een aanzienlijke en significante verschuiving van de verdeling onder drugscondities naar links ten opzichte van die onder PLC (puntgewijze 95%-betrouwbaarheidsintervallen snijden elkaar niet, behalve in de staarten; Fig. 2B). De toename in tijd doorgebracht onder MPH komt overeen met een toename in moeilijkheid (Sahni-k) van meer dan 4 punten. Dat wil zeggen, deelnemers besteedden bijna net zoveel tijd aan de makkelijkste instanties onder MPH als aan de moeilijkste instanties onder PLC, zonder een overeenkomstige verbetering in prestatie.Drugs verhoogd aantal zetten
Een andere inspanningsindicator is het aantal bewegingen van items in en uit de voorgestelde oplossing tijdens een poging om een instantie op te lossen (aangegeven door te klikken op het itempictogram in de gebruikersinterface; zie Afb. 1B). Drugs verhogen het aantal itembewegingen: DEX, 7,2 bewegingen(P < 0,0001); MPH, 6,1 bewegingen(P < 0,0001); en MOD, 1,9 bewegingen(P > 0,1; tabel S3). De verdeling van zetten verschuift naar links onder drugs(Fig. 2C), analoog aan de verschuiving die werd waargenomen in relatie tot de bestede tijd(Fig. 2B). De grootte van het effect op zetten van DEX en MPH is gelijk aan het verhogen van de moeilijkheidsgraad (Sahni-k) met meer dan 2 punten. Omdat zowel de bestede tijd als de genomen bewegingen toenemen in de drugscondities, is het effect op snelheid onduidelijk. Figuur 2D laat zien dat de verdeling van het aantal seconden per zet naar links verschoof, maar regressieanalyse (tabel S5) levert geen significante relaties op(P > 0,05). Als je motivatie dus afmeet aan de bestede tijd of het aantal verplaatste items, verbeterden medicijnen de motivatie duidelijk. Als motivatie echter moet worden afgemeten aan snelheid, is het bewijs gemengd.Drugs verminderen de kwaliteit van de inspanning aanzienlijk
We onderzochten daarom de kwaliteit van de bewegingen van de deelnemers. We definieerden productiviteit als de gemiddelde waardestijging per zet van de gepoogde knapzakken (als fractie van de optimale waarde). Figuur 3A toont de grafieken van de productiviteit van PLC en de drie drugs afzonderlijk. De productiviteit is bij alle medicijnen gelijkmatig kleiner (ten opzichte van PLC). Regressieanalyse bevestigde een significante en aanzienlijke afname in productiviteit met drugs (alle P < 0,001; zie tabel S6) met een gemiddelde afname in productiviteit gelijk aan het verhogen van de taakmoeilijkheid met 1,5 (Sahni-k) punten.
Fig. 3. Kwaliteit van inspanning.
(A) Vioolplots van productiviteit, gemeten als gemiddelde toename in waarde van knapzak per item dat in/uit de knapzak wordt verplaatst. Sterren geven significantie van verschillen in gemiddelden aan op basis van een gegeneraliseerd lineair model dat rekening houdt met verstorende factoren en deelnemingsspecifieke willekeurige effecten voor gemiddelde productiviteit en impact van medicijnen (tabel S6); *P < 0,05 en ***P < 0,001.(B en C) Geschatte deelnemer-specifieke (willekeurige) afwijkingen in productiviteit van gemiddelde productiviteit. Productiviteit wordt gemeten als gemiddelde toename in waarde van knapzak per item beweging; willekeurige effecten werden geschat met een gegeneraliseerd lineair model dat rekening houdt met verstorende factoren en deelnemingsspecifieke willekeurige effecten voor gemiddelde productiviteit en impact van medicijnen (tabel S6). (B) MOD tegen DEX. De rode lijn toont OLS fit, met significante positieve helling(P < 0,001). (C) MPH tegen PLC. De rode lijn toont de OLS fit, met een significante negatieve helling(P < 0,001). Pijlen geven het bereik van de productiviteitsafwijkingen onder PLC (horizontaal) en MPH (verticaal) aan. Het bereik is kleiner onder MPH dan onder PLC, wat een terugkeer naar het gemiddelde impliceert.(D) Vermindering van de kwaliteit van de eerste volledige knapzak gekozen onder drugs (rechts) ten opzichte van PLC (links). Kwaliteit wordt gemeten als overlap tussen het aantal items in de gekozen knapzak en de optimale knapzak. Daling van de gemiddelde kwaliteit is significant bij **P < 0,01, gebaseerd op een gegeneraliseerd lineair model dat rekening houdt met het effect van moeilijkheidsgraad van de instantie en overlap met items in de Greedy-oplossing, evenals deelnemingsspecifieke willekeurige effecten voor gemiddelde kwaliteit (tabel S7); overlap is over het algemeen lager onder drugs dan onder PLC, wat een lagere kwaliteit van het zoeken naar een oplossing impliceert.
Uitvouwen voor meer
OPENEN IN BEKIJKER
Drugs veroorzaken omkering in kwaliteit van inspanning
Achter het gemiddelde effect van drugs op de productiviteit gaat een aanzienlijke heterogeniteit tussen de deelnemers schuil. Onderzoek naar afwijkingen in individuele productiviteit ten opzichte van het gemiddelde onder PLC versus onder drugs liet een significante verscherping zien: Het bereik van de geschatte afwijkingen werd met meer dan de helft verkleind. Voor MPH daalde het bereik van [-0,038, 0,0046] naar [-0,02, 0,0092] (zie Fig. 3B). Een Wilcoxon signed rank test bevestigde dat individuele productiviteitsafwijkingen stochastisch kleiner waren onder MPH dan onder PLC(P <0,0001). Dit resultaat moet niet worden geïnterpreteerd als regressie naar het gemiddelde(27), aangezien de tijdelijke toewijzing van deelnemers aan MPH en PLC willekeurig was. Een analoge statistisch significante stochastische afname werd gemeten voor MOD ten opzichte van PLC(P = 0,02; fig. S4) en voor DEX ten opzichte van PLC(P = 0,002; fig. S5).Er ontstond een significante negatieve correlatie tussen productiviteit onder MPH en onder PLC [helling van de Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 gebaseerd op z-statistiek berekend uit Maximum Likelihood Estimation (MLE) schattingen van correlatie van geschatte willekeurige effecten zoals gerapporteerd in tabel S6, correlatie is gelijk aan -0,43; fig. 3B). We zagen dus een verontrustende omkering in de prestaties. Deelnemers die boven het gemiddelde van PLC zaten, vielen onder het gemiddelde van MPH. Evenzo ontstonden er significante omkeringen onder MOD (correlatie van -0,55, P < 0,001; fig. S4 en tabel S6) en onder DEX (correlatie van -0,21, P = 0,01; fig. S5 en tabel S6).
Over alle drugs heen bleek er een sterke correlatie te bestaan tussen de afwijkingen in individuele productiviteit van de deelnemers ten opzichte van de gemiddelde effecten in de verschillende drugscondities (tabel S6). De correlatie was zelfs 0,70 voor MOD en DEX (de helling van de OLS-lijn, dicht bij 45°, is zeer significant: P < 0,001; Fig. 3C). Hoewel wordt verondersteld dat DEX en MPH de neurotransmissie op analoge wijze beïnvloeden, vonden we een sterke negatieve correlatie tussen de individuele effecten onder de twee drugs [zie fig. S6 (OLS-helling = -0,29; P < 0,0001)].
Kwaliteit van inspanning neemt af omdat bewegingen willekeuriger worden
Tot slot onderzochten we pogingen op een fijnmaziger niveau. Eerder werk heeft aangetoond dat de prestatie van een poging om een instantie in de knapzaktaak op te lossen afhangt van de kwaliteit van de eerste volledige knapzak die een deelnemer samenstelt(23). Hier definiëren we kwaliteit als het aantal gemeenschappelijke items in de eerste volledige knapzak en de optimale knapzak. De kwaliteit van de eerste knapzak was lager in de drugscondities vergeleken met PLC (helling = -0,176, P = 0,003; tabel S8). De gemiddelde overlap is significant lager onder drugs dan onder PLC(Fig. 3D).De eerste volledige knapzak overlapt meer met de optimale als er meer overeenkomst is tussen de oplossing van het greedy-algoritme en de optimale oplossing, en deze correlatie neemt toe met de moeilijkheidsgraad van de instantie (Sahni-k; tabel S7). Dit komt overeen met eerdere bevindingen dat de eerste volledige knapzak meestal wordt verkregen met het greedy-algoritme(23). Het is duidelijk dat medicijnen de neiging hebben om de eerste volledige knapzak willekeuriger te maken. Dit, samen met de bevinding dat exploratie (aantal zetten) toeneemt, suggereert dat de aanpak van deelnemers bij het oplossen van een moeilijk probleem zoals de knapzaktaak minder systematisch wordt onder drugs; met andere woorden, terwijl drugs het doorzettingsvermogen vergroten, lijken ze de kwaliteit van de inspanning te verminderen.
Scores op CANTAB-taken voorspellen drugseffecten niet
We vonden een significante correlatie tussen scores op slechts twee CANTAB-taken (werkgeheugentaak: P < 0,001; eenvoudige reactietijdtaak: P < 0,01) en prestaties in de knapzaktaak (prestaties werden beoordeeld op basis van de vraag of de ingediende oplossing correct was; zie fig. S7 en S8). Er was echter geen significante interactie met drugs, in die zin dat scores op de CANTAB taken de effecten van drugs in de knapzak taak niet voorspelden(P > 0,10; voorbeelden: fig. S9 tot S12). We waren ook niet in staat om individuele medicijneffecten in de knapzaktaak te voorspellen op basis van medicijneffecten op individuele scores in de CANTAB-taken(P > 0,10; voorbeelden: fig. S13 tot S16).DISCUSSIE
Hoewel medicamenteuze behandelingen geen significante daling veroorzaakten in de gemiddelde kans op het vinden van de oplossing voor de knapzak probleeminstanties, leidden ze wel tot een significante algemene daling in bereikte waarde. Of het nu gedefinieerd wordt als de bestede tijd of het aantal bewegingen (van items in/uit de knapzak), de inspanning nam gemiddeld significant toe. Omdat beide aspecten van inspanning toenamen, werd het effect op snelheid (aantal seconden per zet) dubbelzinnig.Het meest opvallende aspect van onze bevindingen betreft echter de heterogeniteit in de kwaliteit van de inspanning. De kwaliteit van de inspanning werd gedefinieerd als de gemiddelde toename van de waarde van de knapzak per zet. We vonden een significante stochastische vermindering in de grootte van individuele afwijkingen van de gemiddelde inspanningskwaliteit onder elke drug, vergeleken met PLC. Dat wil zeggen, de heterogeniteit in inspanningskwaliteit onder drugs overheerste stochastisch die onder PLC.
Daarnaast bleek er een significante negatieve correlatie te bestaan tussen individuele afwijkingen van de gemiddelde inspanningskwaliteit tussen elk medicijn en PLC. Dit betekent dat als een individu een bovengemiddelde toename van de knapzakwaarde per zet vertoonde onder PLC, ze onder het gemiddelde presteerde onder MPH, DEX en MOD. Omgekeerd, als een individu onder het gemiddelde presteerde onder PLC, was de kwaliteit van de inspanning bovengemiddeld onder MPH, DEX en MOD.
We ontdekten dat deze omkering in de kwaliteit van de inspanning ontstond doordat deelnemers grilliger werden in hun keuzes onder invloed van drugs: De eerste volledige knapzak die ze overwogen was willekeuriger dan onder PLC. Dit trof bovengemiddelde deelnemers onevenredig; degenen die onder het gemiddelde presteerden onder PLC, verhoogden hun inspanningskwaliteit alleen maar omdat ze meer moeite deden (meer tijd besteedden).
Onze taak was rekenkundig moeilijk en daarom moeten optimale keuzes systematisch worden gemaakt. Willekeurige exploratie is niet effectief in deze taak, in tegenstelling tot probabilistische taken, waar strategieën zoals epsilon-greedy of softmax optimaal kunnen zijn(28). Omdat de kwaliteit van de keuze secundair is in probabilistische taken, is het te verwachten dat voor deze taken medicijnen zoals MPH of MOD de prestaties verbeteren, zij het licht(29-34).
Een goede toewijzing van inspanning is primordiaal voor de knapzaktaak. Er is beweerd dat dopamine en noradrenaline, twee neuromodulatoren waarop de in deze studie toegediende medicijnen zijn gericht, de afweging tussen beloning en inspanningskosten reguleren(35) en dat deze afweging wordt bepaald door het overkoepelende doel om de verwachte waarde van controle te maximaliseren; dit laatste stuurt niet alleen de hoeveelheid inspanning, maar ook het type inspanning dat wordt gekozen (aangeduid als werkzaamheid). Uiteraard verklaart deze theorie de werking van de drugs die we toedienden: Ze verhogen de subjectieve beloning terwijl ze de waargenomen inspanning verminderen, maar ze hebben een nadelig effect op de effectiviteit.
Van de drugs die we toedienden is bekend dat ze de prestaties van gezonde deelnemers verminderen in sommige van de CANTAB-taken die we in ons experiment opnamen(6-9). We bevestigden deze effecten en breidden ze uit naar de knapzaktaak. We slaagden er echter niet in om individuele medicijneffecten in de knapzaktaak te voorspellen uit scores op de CANTAB-taken of uit medicijneffecten in de CANTAB-taken.
Bij vergelijking met geregistreerde effecten op basislijn cognitie (CANTAB taken) bij patiënten met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)(8, 10, 11) lijkt er overlap te zijn: Bewijs voor effecten is versnipperd, en als ze zich voordoen, dan worden effecten gekenmerkt door een aanzienlijke heterogeniteit. Daarom lijkt het bewijs van gezonde deelnemers een uitbreiding te zijn van dat van de klinische populatie, zodat ADHD misschien geen categorische stoornis is, maar in plaats daarvan beter beschreven kan worden als een dimensionale stoornis(36, 37).
Omdat de knapzak taak de moeilijkheid samenvat die zich voordoet bij het oplossen van alledaagse problemen, zou ons paradigma kunnen helpen licht te werpen op hoe medicijnen zoals MPH het dagelijks functioneren verbeteren van patiënten die lijden aan bijvoorbeeld ADHD. Daarnaast vergemakkelijkt de knapzak taak de broodnodige vergelijking tussen klinische en subklinische populaties(36). Tot slot biedt ons paradigma voor subklinische populaties een handig kader om uiteindelijk de echt slimme medicijnen te ontdekken, d.w.z. de medicijnen die niet alleen de inspanning verhogen maar ook de kwaliteit van de inspanning verbeteren.
MATERIALEN EN METHODEN
Experimenteel protocol
Veertig gezonde mannelijke(n = 17) en vrouwelijke(n = 23) vrijwilligers tussen de 18 en 35 jaar (gemiddeld 24,5 jaar) werden geworven via advertenties op de campus. Alle vrijwilligers werden gescreend door een clinicus via een semigestructureerd interview en onderzoek voordat ze zich inschreven voor het onderzoek. Tot de uitsluitingscriteria voor het onderzoek behoorden een voorgeschiedenis van psychiatrische of neurologische aandoeningen, waaronder epilepsie of hoofdletsel, eerder gebruik van psychotrope medicatie, een voorgeschiedenis van substantieel drugsgebruik, hartaandoeningen (waaronder hoge bloeddruk, gedefinieerd als hoger dan 140 mm/Hg systolische en/of 90 mm/Hg diastolische druk zoals gemeten tijdens de eerste beoordelingssessie), zwangerschap of glaucoom. Er werd een kort hartonderzoek uitgevoerd en een eventuele familiegeschiedenis van plotseling overlijden van een eerstegraads familielid door hart- of onbekende oorzaak voor de leeftijd van 50 jaar sloot de deelnemer ook uit. Deelnemers werd gevraagd om de avond voor elke testsessie vanaf middernacht af te zien van alcohol en cafeïne.Deelnemers moesten vier testsessies bijwonen, elke sessie minstens 7 dagen na de vorige sessie. Bij elke sessie ontvingen de deelnemers een van de volgende producten: 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX of PLC met microkristallijne cellulose (Avicel). Alle medicijnen werden verstrekt als identieke witte capsules in een dubbelblinde verpakking. Deelnemers werden willekeurig verdeeld in vier groepen, waarbij elke groep een andere volgorde van medicijnen en PLC kreeg in de sessies volgens een Latijns vierkant ontwerp met tegenwicht (zie fig. 1B). De randomisatievolgorde werd gegenereerd door het Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne *****ren's Campus).
Deelnemers arriveerden 's ochtends op de testlocatie en lieten hun bloeddruk meten nadat ze ten minste 5 minuten rustig hadden gezeten. De capsule voor de sessie werd gegeven met een glas water en een wachttijd van 90 minuten begon. Deelnemers werden aangemoedigd om tijdens deze periode te studeren of rustig te lezen. Na 90 minuten werd de bloeddruk van de deelnemers gemeten, waarna ze de complexe optimalisatie- en cognitieve taken voltooiden. Na voltooiing van alle taken werd de bloeddruk van de deelnemers nog een laatste keer gemeten en daarna waren de deelnemers vrij om te gaan. Het experiment werd geregistreerd als een klinische proef (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Er werd ethische goedkeuring verkregen van de Universiteit van Melbourne (HREC1749142).
De knapzaktaak
Het knapzakoptimalisatieprobleem ("knapzaktaak") is een combinatorische optimalisatietaak waarbij de deelnemer een aantal items voorgelegd krijgt, waarbij elk item een bijbehorend gewicht en waarde heeft. Het doel is om de combinatie van items te vinden die de gecombineerde waarde van de geselecteerde items maximaliseert, terwijl het gecombineerde gewicht van de items onder een bepaalde gewichtslimiet blijft. De knapzaktaak behoort tot de klasse van NP-tijd moeilijke problemen.Deelnemers kregen acht unieke instanties van de knapzaktaak te zien, waarbij elke instantie 10 of 12 verschillende items en een andere gewichtslimiet bevatte. De taak werd gepresenteerd via een laptop en deelnemers klikten op items om ze te selecteren of te deselecteren uit hun oplossing. De gewichtslimiet van het probleem en het cumulatieve gewicht en de waarde van de geselecteerde items werden bovenaan het scherm weergegeven. Deelnemers mochten geen items selecteren die de gewichtslimiet zouden overschrijden. Er werd een limiet van 4 minuten gesteld aan elke presentatie van het probleem en deelnemers konden hun oplossing op elk moment gedurende die 4 minuten indienen door op de spatiebalk te drukken. Deelnemers werden niet geïnformeerd of hun oplossing optimaal was of niet, en elk probleem werd twee keer voorgelegd. Elke selectie of deselectie van een item voor het indienen, evenals de timing van elke keuze, werd geregistreerd voor latere analyse.
Dezelfde acht instanties werden gebruikt als die in(23). Details van de instanties, inclusief oplossingen, zijn daar te vinden. Tabel 1 toont de voorbeelden samen met de moeilijkheidsgraad die hier is gebruikt. De instanties zijn genummerd zoals in het artikel.
CANTAB-taken
Eenvoudige en vijf-keuze reactietijd taak
De reactietijdtaken beoordelen de reactiesnelheid van de deelnemers op een visuele cue op een voorspelbare locatie (de eenvoudige variant) of op een van de vijf locaties (de vijf-keuze variant). De gemiddelde duur tussen het loslaten van de reactieknop en het aanraken van de doelknop, berekend over alle correcte trials, is het belangrijkste resultaat.Kousen van Cambridge
De kousen van Cambridge taak onderzoekt ruimtelijke planning en, in mindere mate, ruimtelijk werkgeheugen. De deelnemer moet een sequentieel patroon van ballen matchen terwijl hij de regels volgt met betrekking tot de toegestane beweging van de ballen in de ruimte. De moeilijkheidsgraad van de taak varieert door het minimum aantal bewegingen dat nodig is om het gegeven patroon te matchen en varieert van twee tot vijf bewegingen. Het belangrijkste resultaat is het aantal patronen dat overeenkomt met het minimum aantal bewegingen, berekend over alle correcte proeven. De verandering in het aantal correcte proeven met toenemende moeilijkheidsgraad kan ook worden onderzocht. Merk op dat de app-gebaseerde taak een keer niet werd uitgevoerd, waardoor er geen gegevens voor die taak beschikbaar waren voor die sessie.Ruimtelijk werkgeheugen
De ruimtelijke werkgeheugentaak is een test van het vermogen van de deelnemer om ruimtelijke informatie in het werkgeheugen vast te houden. De deelnemer moet fiches verzamelen die verborgen zijn in een willekeurig geplaatste reeks dozen, waarbij een gevonden fiche nooit meer in dezelfde doos zal verschijnen. De moeilijkheidsgraad van de taak wordt verhoogd door het aantal fiches en vakjes te verhogen, te beginnen met 4 en vervolgens met 6, 8 en 12 vakjes. Prestaties worden meestal berekend als een "strategiescore", d.w.z. het aantal keren dat de zoektocht naar het fiche begon bij hetzelfde vakje, wat impliceert dat er een specifieke ruimtelijke strategie wordt gebruikt. Tussen fout en binnen fout tellingen worden ook vaak onderzocht, namelijk het aantal keren dat een vakje waarin een token eerder is gevonden opnieuw wordt bezocht, het aantal keren dat een deelnemer een vakje opnieuw bezoekt waarvan al is gebleken dat het leeg is.Stopsignaaltaak
De stopsignaaltaak is een test van responsinhibitie, die een schatting van de reactiesnelheid van het stopsignaal genereert met behulp van trapfuncties. De deelnemer drukt op een linkerknop als een cue-pijl links aangeeft en op een rechterknop als de cue rechts aangeeft, behalve als er een toon wordt gehoord. Als er een toon klinkt, moet de deelnemer de knop niet indrukken. De timing van de toon in relatie tot de cue wordt gedurende de trial aangepast, afhankelijk van de prestatie, totdat de deelnemer in slechts ongeveer 50% van de trials in staat is om te stoppen. Deze tijdsduur tussen de cue en de toon is de belangrijkste maat.Statistische analyse
Formele statistische tests van drugseffecten, zowel op populatieniveau als, indien nodig geacht, op individueel niveau, zijn gebaseerd op gegeneraliseerde lineaire modellering met willekeurige effecten met behulp van de MATLAB-functie glmfit in release 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Zonder specifieke hypothesen was de modelspecificatie, inclusief of (individuele) willekeurige effecten moesten worden opgenomen en op welk niveau (per geneesmiddel), of voor alle geneesmiddelbehandelingen samen, gebaseerd op strikte naleving van modelselectie met behulp van de Akaike en Bayesiaanse informatiecriteria.De MATLAB-code die de statistieken en figuren genereert, samen met de onderliggende gegevens, is te vinden in het notitieboek "figures.mlx" en "SOM.mlx" van de GitHub-repository bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Met de MATLAB-code kan de lezer precies de aard van het geschatte model begrijpen. De code vergemakkelijkt ook replicatie. De combinatie van code en gegevens stelt de lezer in staat om alle statistische resultaten in het artikel en het bijbehorende supplementaire materiaal te reproduceren en om alle tabellen en figuren te genereren. Tests van stochastische dominantie van individuele willekeurige effecten onder drugs versus onder PLC waren gebaseerd op de Wilcoxon signed rank test van de nulwaarde dat de groottes (kwadraten) van de individuele willekeurige effecten uitwisselbaar zijn onder de behandelingen.
Erkenningen
Financiering: Dit werk werd ondersteund door de University of Melbourne R@MAP Chair (aan P.B.).Bijdragen van de auteur: Conceptualisatie: E.B., D.C., C.M., en P.B. Methodologie: E.B., D.C., C.M., en P.B. Gegevensverzameling: E.B. Statistische analyse: P.B., C.M. en EB. Schrijven (origineel ontwerp): P.B. Schrijven (review en redactie): P.B., E.B., C.M., en D.C.
Tegenstrijdige belangen: D.C. was in de afgelopen 3 jaar adviseur/lid van de adviesraad van en/of spreker voor Takeda/Shire, Medice, Novartis en Servier en heeft royalty's ontvangen van Oxford University Press en Cambridge University Press. Alle andere auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen hebben.
Beschikbaarheid van gegevens en materialen: Alle gegevens die nodig zijn om de conclusies in het artikel te evalueren, zijn aanwezig in het artikel en/of het aanvullend materiaal. Gegevens en programma's om alle resultaten te reproduceren zijn te vinden op https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
