Vai neesat tik gudrs? "Gudrās" zāles paaugstina izziņas piepūles līmeni, bet pazemina tās kvalitāti
Anotācija
Farmaceitisko kognitīvo spēju uzlabojošo līdzekļu efektivitāte ikdienas sarežģītu uzdevumu veikšanā vēl nav noskaidrota. Izmantojot knapsack optimizācijas problēmu kā stilizētu ikdienā sastopamu uzdevumu sarežģītības attēlojumu, mēs atklājam, ka metilfenidāts, dekstroamfetamīns un modafinils izraisa knapsack vērtības, kas tiek sasniegtas uzdevumā, būtisku samazināšanos salīdzinājumā ar placebo, pat ja optimālā risinājuma atrašanas iespēja (~50%) būtiski nesamazinās. Ievērojami palielinās piepūle (lēmuma pieņemšanas laiks un risinājuma atrašanai veikto soļu skaits), bet ievērojami samazinās produktivitāte (piepūles kvalitāte). Tajā pašā laikā produktivitātes atšķirības starp dalībniekiem samazinās, pat apgrieztā virzienā, līdz tādam līmenim, ka rezultāti virs vidējā līmeņa kļūst zem vidējā, un otrādi. Pēdējo var skaidrot ar risinājumu stratēģiju nejaušības palielināšanos. Mūsu secinājumi liecina, ka "gudrās narkotikas" palielina motivāciju, bet pūliņu kvalitātes samazināšanās, kas ir būtiska sarežģītu problēmu risināšanā, anulē šo efektu.IEVADS
Darbinieki un studenti aizvien biežāk lieto stimulējošas recepšu zāles kā "viedās narkotikas", lai palielinātu darba vai akadēmisko produktivitāti(1-4). Tomēr, pat ja pastāv subjektīva pārliecība, ka šīs zāles ir efektīvas kā kognitīvo spēju uzlabojoši līdzekļi veseliem cilvēkiem, pierādījumi, kas apstiprina šo pieņēmumu, labākajā gadījumā ir neviennozīmīgi(5). Lai gan ir pierādīts, ka ir uzlabotas kognitīvās spējas, piemēram, darba atmiņa, šķiet, ka šī ietekme ir izteiktāka klīniskajos paraugos, nevis vispārējā populācijā(6-9), un šo konstatējumu var izskaidrot ar "griestu" efektu. Visvairāk mulsina tas, ka pat klīniskajās populācijās kognitīvo spēju deficīta mazināšanai ir tikai neliels ieguvums funkcionēšanai, piemēram, skolā vai darbavietā(4), kas varētu būt saistīts ar klīniskajos pētījumos konstatēto, ka ietekme uz izpildfunkcijām ir mazāka un/vai saistīta ar devu(10, 11). Tādējādi šādu zāļu nozīmīga ietekme uz reālajām funkcijām vēl nav pārliecinoši pierādīta.Bieži vien netiek pietiekami novērtēts, cik sarežģīti ir uzdevumi, ar kuriem cilvēki saskaras mūsdienu dzīvē. Abstraktā līmenī daudzi ikdienas uzdevumi(1.A attēls) pieder pie matemātiskās problēmu klases, kas tiek uzskatīta par "grūtu", un šis grūtības līmenis nav atspoguļots kognitīvajos uzdevumos, ko izmantoja iepriekšējos stimulējošo vielu pētījumos [tehniski šīs problēmas ir sarežģītības klasē NP (nedeterministiski polinomi) grūti](12). Parasti tie ir kombinatoriski uzdevumi, kuru risināšanai ir nepieciešamas sistemātiskas pieejas ("algoritmi"), lai iegūtu optimālus rezultātus. Sliktākajā gadījumā nepieciešamo aprēķinu skaits pieaug līdz ar problēmas gadījuma lielumu (produkta labošanas veidu skaits, pirkšanai pieejamo preču skaits, piegādes braucienā veicamo pieturvietu skaits u. c.) tā, ka tas ātri pārsniedz kognitīvās spējas. Risinājumu tuvināšana nav panaceja, jo tā var būt tikpat sarežģīta kā paša risinājuma atrašana(13).
attēls. Uzdevuma atbilstība, eksperimenta plānojums un dalībnieku kopējais sniegums.
(A) Skaitliski sarežģīti uzdevumi ir plaši izplatīti ikdienas dzīvē.(B) Uzdevuma saskarne ar piemēra piemēru (pelēkā krāsā; oriģināls ir krāsains). Elementi kļūst izcelti, kad tie tiek atlasīti.(C) Eksperimenta laika grafiks un latīņu kvadrāta randomizācija četrās eksperimentālajās sesijās.(D) Iesniegto pareizo risinājumu īpatsvars, stratificēts pēc uzdevuma sarežģītības (Sahni-k indekss, no zema 0 līdz augstam 4); aplis: īpatsvara aplēse; stabiņi, ±2 SE.
Mēs ziņojam par rezultātiem, kas iegūti eksperimentā, kura mērķis bija noteikt, vai un kā darbojas trīs populāras viedās zāles, izmantojot uzdevumu, kas ietver reālās ikdienas uzdevumu grūtības: 0-1 kaudzes optimizācijas uzdevumu ("kaudzes uzdevums"). Dalībniekiem tika lūgts no N dažādu svaru un vērtību priekšmetu kopas izvēlēties to apakškomplektu, kas iekļaujas noteiktas ietilpības (svara ierobežojums) mugursomā, vienlaikus maksimizējot kopējo mugursomas vērtību. Mēs parādījām mugursomas uzdevuma gadījumus, izmantojot lietotāja saskarni ar mazāku darba atmiņas un aritmētisko aprēķinu aplikāciju salīdzinājumā ar tīri skaitliskajām saskarnēm vai saskarnēm, kurās netiek sekots līdzi pašreizējās izvēles vērtībām un svariem(1.B attēls). Papildus placebo (PLC) tika lietots metilfenidāts (MPH), modafinils (MOD) un dekstromamfetamīns (DEX).
Apbruņojušies ar šo zāļu iespējamo iedarbību, mēs cerējām, ka izdosies noskaidrot, kāpēc parādījās mūsu rezultāti. MPH un DEX galvenokārt ir netieši kateholamīnerģiskie agonisti: Tie pastiprina dopamīnerģisko aktivitāti garozas un zemgarozas zonās, vienlaikus veicinot arī noradrenalīna aktivitāti(14). MPH ir dopamīna transportiera inhibitors; tas vāji inhibē arī noradrenalīna transportieri. DEX ir līdzīgs mehānisms, vienlaikus palielinot dopamīna izdalīšanos sinapsē, mijiedarbojoties ar vezikulāro monoamīna transportētāju(15). Daudz grūtāk ir atklāt MOD ietekmi uz kortikālajiem un subkortikālajiem kateholamīniem: Tas inhibējoši ietekmē dopamīna transportēšanu(16, 17), vienlaikus ietekmējot arī noradrenalīna transportēšanu(18), taču tas arī palielina glutamāta daudzumu talamā un hipokampā un samazina γ-aminosviestskābes daudzumu garozā un hipotalamā(19, 20). Mēs sagaidījām, ka dopamīna palielināšanās dēļ narkotiku izraisītais dopamīns palielinās motivāciju un kopā ar vienlaicīgu norepinefrīna palielināšanos izraisīs lielāku piepūli, kas tiek veltīta uzdevuma izpildei, kas savukārt novedīs pie augstāka snieguma.
Četrdesmit dalībnieki vecumā no 18 līdz 35 gadiem piedalījās randomizētā, dubultmaskētā, ar PLC kontrolētā vienreizējas devas izmēģinājumā, kurā tika lietotas standarta pieaugušajiem paredzētās trīs zāļu devas (30 mg MPH, 15 mg DEX un 200 mg MOD) un PLC, ko iedeva pirms uzdevuma atrisināt astoņus mugursomas uzdevumus. Devas ir lielākās par klīniskajā praksē lietotajām devām, atspoguļojot tipiskās devas nemedicīniskajā vidē, kur lietošana ir drīzāk gadījuma rakstura, nevis hroniska. Melburnas Universitāte saņēma ētikas apstiprinājumu (HREC 1749142; reģistrēts kā klīniskais pētījums PECO: ACTRN12617001544369, U111111-1204-3404). Dalībnieki katru gadījumu mēģināja veikt divas reizes. Tika noteikts 4 min laika ierobežojums, kas bija saistošs tikai ~ 1 % derīgo atbilžu. Četras eksperimentālās sesijas notika ar vismaz 1 nedēļas starplaiku. Dalībnieki tika nejauši iedalīti nosacījumiem, izmantojot latīņu kvadrāta shēmu(1.C attēls). Lai novērtētu mūsu rezultātu salīdzināmību ar iepriekšējos eksperimentos iegūtajiem rezultātiem, dalībniekiem tika lūgts izpildīt arī četrus uzdevumus no CANTAB kognitīvās baterijas (vienkāršo un piecu atbilžu reakcijas laika uzdevumu, Kembridžas uzdevumu, telpiskās darba atmiņas uzdevumu un stopsignāla uzdevumu)(21).
Ņemot vērā labi dokumentēto zāļu iedarbības uz bāzes kognitīvajām funkcijām nepastāvīgo raksturu(10, 11) un izpratnes trūkumu par to, kā bāzes kognitīvās funkcijas izpaužas kā panākumi sarežģītu kombinatorisku uzdevumu veikšanā, piemēram, kaudzes uzdevumā, mēs atturēsimies formulēt hipotēzes par sagaidāmajiem rezultātiem. Tā vietā mēs stingri ievērojām stingru statistisko modeļu atlases protokolu, izmantojot Akaike un Bajesa informācijas kritērijus, lai atlasītu vislabāk atbilstošos modeļus. Pēc tam mēs veicām statistiskos testus tikai šiem modeļiem (sk. Materiāli un metodes).
REZULTĀTI
Veiktspēja samazinās līdz ar gadījumiem specifiskiem grūtības rādītājiem
Dalībnieki pareizi atrisināja 50,3 % gadījumu (SEM = 0,9 %). Instances atšķīrās pēc grūtības pakāpes. Lai raksturotu pēdējo, mēs izmantojām metriku Sahni-k, kas iepriekšējos eksperimentos ir veiksmīgi prognozējusi cilvēku dalībnieku sniegumu mugursomas uzdevumā(22-24). Saskaņā ar šo metriku gadījums ir "viegls" (Sahni-k = 0), ja to var atrisināt, izmantojot alkatības algoritmu, proti, piepildīt mugursomu ar priekšmetiem vērtības/svara attiecības dilstošā secībā, līdz tiek sasniegta ietilpības robeža. Ja pirms risinājumu var rast ar alkatīgo algoritmu, mugursomā jābūt n priekšmetiem, tad Sahni-k = n. Grūtības tādējādi pieaug līdz ar Sahni-k. Mūsu eksperimentā Sahni-k mainījās dažādos gadījumos no 0 līdz 4 (sk. Materiāli un metodes). Apstiprinot iepriekšējo eksperimentu rezultātus(22-24), mēs novērojām būtisku veiktspējas (pareizo mēģinājumu īpatsvara) samazināšanos, palielinoties Sahni-k (slīpums = -0,56, P < 0,0001; 1.D attēls un S1 tabula).Mēs izmantojām divas papildu grūtības metrikas: (i) DP sarežģītību - grūtības metriku, kas atvasināta no dinamiskās programmēšanas algoritma, ko izmanto knapsaka problēmu risināšanai(25), un (ii) props - pavairojumu skaitu un līdz ar to laiku, kas nepieciešams MiniZinc - plaši izmantotam vispārējas nozīmes sarežģītu skaitļošanas problēmu risinātājam(26). Cilvēka sniegums bieži vien uzrāda nelielu vienkāršu korelāciju ar šiem sarežģītības rādītājiem (S1. un S2. attēls), bet tie ir iekļauti analīzē, jo tie izskaidro daļu no snieguma dispersijas, kas palikusi neizskaidrota ar Sahni-k. Grūtību rādītāji ir pozitīvi, bet nepilnīgi korelēti (sk. Materiāli un metodes).
Narkotikas neietekmēja iespēju atrast pareizo risinājumu.
Vispirms mēs pārbaudījām narkotiku ietekmi uz dalībnieka spēju atrisināt gadījumu. Šim nolūkam mēs novērtējām loģistisko modeli, kas saistīja sniegumu ar gadījuma grūtības pakāpi un narkotiku stāvokli, ņemot vērā iespējamo mijiedarbību un dalībniekam raksturīgos nejaušos efektus. Mēs vienmēr izskatījām vairākas dažādas modeļa specifikācijas un ziņojām par to, kura vislabāk atbilst (sīkāku informāciju sk. Materiālos un metodēs). Vispiemērotākais modelis bija tāds, kurā bija apvienoti aktīvo zāļu apstākļi un kurā tika ņemti vērā nejaušie efekti intercepcijas loceklim individuālā līmenī, un kā sniegumu paskaidrojošie mainīgie tika iekļauti divi grūtības rādītāji - Sahni-k un DP sarežģītība. Zāļu ietekme uz sniegumu nebija būtiska (slīpums = -0,16, P = 0,11; sk. S1 tabulu).Narkotikas samazināja sasniegto vērtību
Tālāk tika pētīta narkotiku ietekme uz mēģinājumā sasniegto vērtību. Mēs konstatējām, ka narkotikas negatīvi ietekmēja vērtību (slīpums = -0,003, P = 0,02; S2 tabula), t. i., dalībniekiem bija tendence sasniegt mazāku vērtību gadījumos, kad tika lietotas narkotikas. Sasniegto vērtību sadalījuma diagramma narkotiku lietošanas apstākļos salīdzinājumā ar to, kāds tas ir PLC apstākļos, parāda, ka negatīvā ietekme attiecas uz visu sadalījumu: Iespēja, ka veiksme būs zemāka par jebkuru noteiktu līmeni, ir lielāka narkotiku apstākļos nekā PLC apstākļos (95 % ticamības intervāli lielākoties nesakrīt; 2.A attēls).
attēls. Veiktspēja, piepūle un ātrums.
(A līdz C) Empīriskā kumulatīvā sadalījuma funkcija PLC (zilā krāsā) un narkotiku (sarkanā krāsā) gadījumā un punktuāli 95% ticamības intervāli (CB; pamatojoties uz Grīnvuda formulu). (A) Sasniegtā Knapsack vērtība kā daļa no maksimālās vērtības. PLC pirmās kārtas stohastiski dominē pār narkotikām, kas nozīmē, ka iespēja, ka dalībnieki sasniegs jebkuru vērtību, ir vienmērīgi zemāka narkotiku gadījumā nekā PLC gadījumā. (B) Piepūle ir vienāda ar laiku, kas pavadīts līdz risinājuma iesniegšanai. Narkotikas pirmās kārtas stohastiski dominē pār PLC, kas nozīmē, ka iespēja iztērēt jebkādu laika daudzumu ir vienmērīgi lielāka narkotiku gadījumā nekā PLC gadījumā. (C) Piepūle ir vienāda ar priekšmetu pārvietošanu no/uz mugursomas līdz risinājuma iesniegšanai; drugs pirmās kārtas stohastiski dominē pār PLC, kas nozīmē, ka iespēja veikt jebkuru pārvietošanu ir vienmērīgi lielāka drugs nekā PLC.(D) Ātruma varbūtības blīvuma aplēses PLC (zilā krāsā) un narkotiku (sarkanā krāsā) gadījumā, kur ātrums ir vienāds ar sekunžu skaitu vienam gājienam. Tā kā blīvums narkotiku gadījumā ir nobīdīts pa kreisi no blīvuma PLC gadījumā, ātrums mēdz būt lielāks narkotiku gadījumā nekā PLC gadījumā.
ATKLĀT VAIDĪTĀJĀ
Narkotikas palielina pavadīto laiku
Pēc tam mēs pievērsāmies ieguldītajai piepūlei. Šim nolūkam mēs pārbaudījām laiku, ko dalībnieki pavadīja, strādājot pie gadījuma, pirms iesniedza savu ierosināto risinājumu. Dalībnieki pavadīja ievērojami vairāk laika, strādājot ar narkotikām [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; abi P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; S3 tabula]. Pārbaudot pavadītā laika sadalījuma funkciju, redzams, ka narkotiku lietošanas apstākļos sadalījums ievērojami un būtiski pārvietojas pa kreisi salīdzinājumā ar PLC (95 % ticamības intervāli nesaskaras, izņemot astes daļas; 2.B attēls). MPH apstākļos pavadītā laika pieaugums ir līdzvērtīgs grūtību (Sahni-k) pieaugumam par vairāk nekā 4 punktiem. Tas nozīmē, ka dalībnieki pavadīja gandrīz tikpat daudz laika visvieglākajiem gadījumiem MPH režīmā, cik visgrūtākajiem gadījumiem PLC režīmā, bez atbilstoša snieguma uzlabojuma.Narkotiku palielinātais gājienu skaits
Vēl viens piepūles rādītājs ir elementu kustību skaits, kas veiktas, mēģinot atrisināt piemēru (norādīts, noklikšķinot uz elementa ikonas lietotāja saskarnē; sk. 1.B att.), un kustību skaits ārpus ieteiktā risinājuma. Narkotikas palielina elementu pārvietošanu skaitu: DEX - 7,2 gājieni(P < 0,0001); MPH - 6,1 gājiens(P < 0,0001); un MOD - 1,9 gājieni(P > 0,1; S3 tabula). Pārvietojumu sadalījums, lietojot narkotikas, pārvietojas pa kreisi (2.C attēls), kas ir analogs pārvietojumam, kas novērots attiecībā uz pavadīto laiku(2.B attēls). DEX un MPH ietekmes lielums uz gājieniem ir tāds pats kā grūtības (Sahni-k) palielināšanās par vairāk nekā 2 punktiem. Tā kā zāļu lietošanas apstākļos palielinās gan pavadītais laiks, gan veiktie gājieni, ietekme uz ātrumu nav skaidra. No 2D attēla redzams, ka viena gājiena sekunžu skaita sadalījums pārvietojies pa kreisi, bet regresijas analīze (S5 tabula) nesniedz nozīmīgas sakarības(P > 0,05). Tādējādi, ja motivāciju mēra pēc pavadītā laika vai pārvietoto priekšmetu skaita, narkotikas nepārprotami palielināja motivāciju. Tomēr, ja motivāciju raksturo ātrums, pierādījumi nav viennozīmīgi.Narkotikas ievērojami samazina pūļu kvalitāti
Tāpēc mēs turpinājām pētīt dalībnieku veikto kustību kvalitāti. Produktivitāti mēs definējām kā vidējo vērtības pieaugumu uz vienu mēģināto kaudzīšu gājienu (kā daļu no optimālās vērtības). 3.A attēlā ir parādīti vijolīšu grafiki, kuros atsevišķi parādīta produktivitāte PLC un trim narkotikām. Produktivitāte ir vienmērīgi mazāka visās narkotikās (salīdzinājumā ar PLC). Regresijas analīze apstiprināja būtisku un ievērojamu produktivitātes kritumu, lietojot narkotikas (visi P < 0,001; sk. S6 tabulu), ar vidējo produktivitātes samazinājumu, kas līdzvērtīgs uzdevuma sarežģītības palielināšanai par 1,5 (Sahni-k) punktiem.
attēls. 3. attēls. Piepūles kvalitāte.
(A) Produktivitātes, ko mēra kā vidējo mugursomas vērtības palielinājumu uz vienu preces pārvietošanu/izvešanu no mugursomas, vijolīšu diagrammas. Zvaigznītes norāda vidējo rādītāju atšķirību nozīmīgumu, pamatojoties uz vispārinātu lineāro modeli, kurā ņemti vērā sajauktie faktori un dalībniekiem raksturīgie nejaušie efekti vidējam ražīgumam un zāļu ietekmei (S6 tabula); *P < 0,05 un ***P < 0,001.(B un C) Aprēķinātās dalībniekam specifiskās (nejaušās) produktivitātes novirzes no vidējās produktivitātes. Produktivitāti mēra kā vidējo mugursomas vērtības pieaugumu uz vienu preces pārvietošanu; nejaušie efekti tika novērtēti, izmantojot vispārinātu lineāro modeli, kurā ņemti vērā sajauktie faktori un dalībniekam specifiskie nejaušie efekti vidējai produktivitātei un narkotiku ietekmei (S6 tabula). (B) MOD pret DEX. Sarkanā līnija parāda OLS atbilstību ar nozīmīgu pozitīvu slīpumu(P < 0,001). (C) MPH pret PLC. Sarkanā līnija parāda OLS atbilstību ar nozīmīgu negatīvu slīpumu(P < 0,001). Ar bultiņām norādīts produktivitātes noviržu diapazons PLC (horizontāli) un MPH (vertikāli). Pie MPH diapazons ir mazāks nekā pie PLC, kas nozīmē atgriešanos pie vidējā.(D) Pirmā pilnā kaudzes kvalitātes samazinājums, kas izvēlēts narkotiku gadījumā (pa labi) salīdzinājumā ar PLC (pa kreisi). Kvalitāti mēra kā izvēlēto un optimālās mugursomas vienību skaita pārklāšanos. Vidējās kvalitātes samazinājums ir nozīmīgs **P < 0,01, pamatojoties uz vispārinātu lineāro modeli, kurā ņemta vērā gadījuma grūtības un pārklāšanās ar Greedy risinājuma vienībām ietekme, kā arī dalībniekam raksturīgie nejaušie efekti vidējai kvalitātei (S7 tabula); pārklāšanās mēdz būt mazāka narkotiku režīmā nekā PLC režīmā, kas nozīmē zemāku risinājuma meklēšanas kvalitāti.
Izvērst, lai iegūtu vairāk
ATVĒRT VIDEJUMĀ
Narkotikas izraisa centienu kvalitātes maiņu
Narkotiku vidējā ietekme uz produktivitāti slēpj būtisku neviendabīgumu starp dalībniekiem. Izpētot individuālās produktivitātes novirzes no vidējā rādītāja pie PLC salīdzinājumā ar narkotiku iedarbību, tika atklāts būtisks pastiprinājums: Novērtēto noviržu diapazons samazinājās vairāk nekā uz pusi. MPH gadījumā diapazons samazinājās no [-0,038, 0,0046] līdz [-0,02, 0,0092] (sk. 3.B att.). Vilkoksona parakstītais ranga tests apstiprināja, ka individuālās produktivitātes novirzes bija stohastiski mazākas MPH gadījumā nekā PLC gadījumā(P < 0,0001). Šo rezultātu nedrīkst interpretēt kā regresiju uz vidējo(27), jo dalībnieku sadalījums MPH un PLC bija nejaušs. Analogs statistiski nozīmīgs stohastisks samazinājums tika izmērīts MOD salīdzinājumā ar PLC(P = 0,02; S4. attēls) un DEX salīdzinājumā ar PLC(P = 0,002; S5. attēls).Izrādījās nozīmīga negatīva korelācija starp produktivitāti saskaņā ar MPH un saskaņā ar PLC [ORD (Ordinary Least Squares (OLS)) slīpums = -0,13, P < 0,001, pamatojoties uz z-statistiku, kas aprēķināta no maksimālās ticamības novērtējuma (MLE) aplēsēm par novērtēto nejaušo efektu korelāciju, kā norādīts S6 tabulā, korelācija ir vienāda ar -0,43; 3.B attēls). Tādējādi mēs novērojām satraucošu rezultātu maiņu. Dalībnieki, kuri bija virs vidējā rādītāja, izmantojot PLC, parasti bija noslīdējuši zem vidējā rādītāja, izmantojot MPH. Līdzīgi, nozīmīgi pavērsieni parādījās arī pie MOD (korelācija -0,55, P < 0,001; S4. attēls un S6 tabula) un pie DEX (korelācija -0,21, P = 0,01; S5. attēls un S6 tabula).
Dažādos zāļu lietošanas apstākļos parādījās spēcīga korelācija individuālo dalībnieku produktivitātes novirzēs no vidējās ietekmes (S6 tabula). MOD un DEX gadījumā šī korelācija sasniedza 0,70 (OLS līnijas slīpums, kas ir tuvu 45°, ir ļoti nozīmīgs: P < 0,001; 3C attēls). Lai gan tiek uzskatīts, ka DEX un MPH ietekmē neirotransmisiju analoģiski, mēs konstatējām spēcīgu negatīvu korelāciju starp individuālo iedarbību, lietojot abas zāles [skatīt S6. attēlu (OLS slīpums = -0,29; P < 0,0001)].
Piepūles kvalitāte samazinās, jo kustības kļūst nejaušākas.
Visbeidzot, mēs pārbaudījām mēģinājumus sīkākā detalizācijas līmenī. Iepriekšējais darbs ir atklājis, ka mēģinājuma atrisināt knapsack uzdevuma gadījumu veiktspēja ir atkarīga no pirmās pilnās knapsack pakas kvalitātes, ko dalībnieks sastāda(23). Šeit mēs definējam kvalitāti kā elementu skaitu, kas ir kopīgs pirmajai pilnai kaudzītei un optimālajai kaudzītei. Pirmās pilnas mugursomas kvalitāte bija zemāka zāļu lietošanas apstākļos salīdzinājumā ar PLC (slope = -0,176, P = 0,003; S8 tabula). Vidējā pārklāšanās ir ievērojami zemāka narkotiku apstākļos nekā PLC apstākļos(3D attēls).Pirmais pilnais knapsaks vairāk pārklājas ar optimālo, ja starp alkatīgā algoritma risinājumu un optimālo risinājumu ir vairāk kopības, un šī korelācija palielinās, pieaugot gadījuma sarežģītībai (Sahni-k; S7 tabula). Tas saskan ar iepriekšējiem secinājumiem, ka pirmo pilno knapsaku mēdz iegūt, izmantojot alkatīgo algoritmu(23). Acīmredzot narkotikas mēdz padarīt pirmo pilno kaudzīti nejaušāku. Tas kopā ar konstatējumu, ka pētīšana (gājienu skaits) palielinās, liek domāt, ka dalībnieku pieeja grūtas problēmas, piemēram, knapsack uzdevuma, risināšanai narkotiku ietekmē kļūst mazāk sistemātiska; citiem vārdiem sakot, lai gan narkotikas palielina neatlaidību, tās, šķiet, samazina piepūles kvalitāti.
Rezultāti CANTAB uzdevumos neprognozē narkotiku iedarbību
Mēs konstatējām būtisku korelāciju starp rezultātiem tikai divos CANTAB uzdevumos (darba atmiņas uzdevums: P < 0,001; vienkāršs reakcijas laika uzdevums: P < 0,01) un veikumu mugursomas uzdevumā (veikumu vērtēja, pamatojoties uz to, vai iesniegtais risinājums bija pareizs; sk. 1. att. S7 un S8). Tomēr nozīmīga mijiedarbība ar narkotikām netika konstatēta, proti, rezultāti CANTAB uzdevumos neprognozēja narkotiku iedarbību mugursomas uzdevumā(P > 0,10; piemēri: S9. līdz S12. attēls). Tāpat mēs nevarējām prognozēt atsevišķu zāļu iedarbību mugursomas uzdevumā, pamatojoties uz zāļu iedarbību uz atsevišķiem rezultātiem CANTAB uzdevumos(P > 0,10; piemēri: S13 līdz S16 attēls).DISKUSIJA
Lai gan ārstēšana ar narkotikām neizraisīja būtisku vidējās iespējas atrast Knapsack uzdevuma gadījumu risinājumu samazināšanos, tās izraisīja būtisku kopējo sasniegto vērtību samazināšanos. Neatkarīgi no tā, vai to definēja kā pavadīto laiku vai kustību skaitu (priekšmetu pārvietošana no/uz mugursomas), piepūle vidēji ievērojami palielinājās. Tā kā palielinājās abi piepūles aspekti, ietekme uz ātrumu (sekunžu skaits vienam gājienam) kļuva neskaidra.Tomēr mūsu secinājumu ievērojamākais aspekts attiecas uz piepūles kvalitātes neviendabīgumu. Piepūles kvalitāte tika definēta kā vidējais mugursomas vērtības pieaugums uz vienu gājienu. Salīdzinājumā ar PLC mēs konstatējām būtisku stohastisku individuālo noviržu no vidējās piepūles kvalitātes lieluma samazinājumu katras zāles gadījumā. Tas nozīmē, ka piepūles kvalitātes heterogenitāte narkotiku gadījumā stohastiski dominēja pār PLC gadījumā.
Turklāt parādījās nozīmīga negatīva korelācija starp individuālajām novirzēm no vidējās piepūles kvalitātes starp katru narkotiku un PLC. Tas nozīmē, ka, ja indivīdam bija vērojams virs vidējā mugursomas vērtības pieaugums uz vienu gājienu PLC režīmā, tad MPH, DEX un MOD režīmā viņa tendence bija zem vidējā. Un otrādi, ja indivīds veica zem vidējā rādītāja PLC režīmā, tad MPH, DEX un MOD režīmā viņa piepūles kvalitāte bija virs vidējā.
Mēs konstatējām, ka šī centienu kvalitātes maiņa radās tāpēc, ka dalībnieki kļuva nepastāvīgāki savās izvēlēs, kad bija atkarīgi no narkotikām: Pirmā pilnā kaudzīte, ko viņi ņēma vērā, bija nejaušāka nekā PLC režīmā. Tas neproporcionāli ietekmēja dalībniekus, kuru sniegums bija virs vidējā līmeņa; tie dalībnieki, kuru sniegums bija zemāks par vidējo PLC režīmā, palielināja savu piepūles kvalitāti tikai tāpēc, ka viņi veltīja vairāk piepūles (pavadīja vairāk laika).
Mūsu uzdevums bija skaitliski grūts, tāpēc optimālai izvēlei ir nepieciešama sistemātiska pārdomu veikšana. Šajā uzdevumā nejauša izpēte nav efektīva, atšķirībā no varbūtības uzdevumiem, kur optimālas var būt tādas stratēģijas kā epsilon-greedy vai softmax(28). Tā kā varbūtības uzdevumos izvēles kvalitāte ir sekundāra, ir sagaidāms, ka šajos uzdevumos ir novērots, ka tādas zāles kā MPH vai MOD uzlabo sniegumu, lai gan nedaudz (29-34).
Laba piepūles sadale ir primāra knapsack uzdevumā. Tiek apgalvots, ka dopamīns un norepinefrīns, divi neiromodulatori, uz kuriem vērsti šajā pētījumā lietotie medikamenti, regulē kompromisu starp atalgojumu un piepūles izmaksām(35) un ka šo kompromisu regulē visaptverošs mērķis - maksimizēt sagaidāmo kontroles vērtību; pēdējais nosaka ne tikai piepūles daudzumu, bet arī izvēlēto piepūles veidu (saukts par efektivitāti). Acīmredzot šī teorija izskaidro mūsu lietoto zāļu darbību: Tās palielina subjektīvo atalgojumu, vienlaikus samazinot uztverto piepūli, bet tās negatīvi ietekmē efektivitāti.
Ir zināms, ka mūsu ievadītās zāles samazina veselu dalībnieku sniegumu dažos CANTAB uzdevumos, kurus mēs iekļāvām savā eksperimentā(6-9). Mēs apstiprinājām šo ietekmi un paplašinājām to, attiecinot to arī uz mugursomas uzdevumu. Tomēr mums neizdevās prognozēt atsevišķu zāļu iedarbību mugursomas uzdevumā, pamatojoties uz CANTAB uzdevumu rezultātiem vai zāļu iedarbību CANTAB uzdevumos.
Salīdzinot ar reģistrēto ietekmi uz pamata kognitīvo spēju (CANTAB uzdevumi) pacientiem ar uzmanības deficīta un hiperaktivitātes sindromu (ADHD)(8, 10, 11), šķiet, ka tā pārklājas: Ietekmes pierādījumi ir izkliedēti, un, ja tie parādās, tad ietekmei ir raksturīga ievērojama neviendabība. Tādējādi šķiet, ka pierādījumi, kas iegūti no veseliem dalībniekiem, ir klīniskās populācijas pierādījumu paplašinājums, tāpēc ADHD var nebūt kategoriska slimība, bet gan labāk raksturojama kā dimensiju slimība(36, 37).
Tā kā mugursomas uzdevums ietver grūtības, kas rodas ikdienas problēmu risināšanā, mūsu paradigma varētu palīdzēt noskaidrot, kā medikamenti, piemēram, MPH, uzlabo pacientu, piemēram, ar ADHD, ikdienas darbību. Turklāt kaudzes uzdevums atvieglo tik ļoti nepieciešamo salīdzinājumu starp klīniskajām un subklīniskajām populācijām(36). Visbeidzot, attiecībā uz subklīniskajām populācijām mūsu paradigma nodrošina ērtu sistēmu, ar kuras palīdzību iespējams atklāt patiesi gudras zāles, t. i., zāles, kas ne tikai palielina piepūli, bet arī uzlabo piepūles kvalitāti.
MATERIĀLI UN METODES
Eksperimenta protokols
Četrdesmit veselus vīriešus(n = 17) un sievietes(n = 23) vecumā no 18 līdz 35 gadiem (vidēji 24,5 gadi) rekrutēja no universitātes pilsētiņas sludinājumiem. Pirms iesaistīšanās pētījumā visus brīvprātīgos pārbaudīja ārsts, veicot daļēji strukturētu interviju un izmeklējumus. Pētījuma izslēgšanas kritēriji ietvēra psihiatriskas vai neiroloģiskas slimības, tostarp epilepsiju vai galvas traumu, iepriekšēju psihotropo medikamentu lietošanu, ievērojamu narkotiku lietošanu, sirds slimības (tostarp augstu asinsspiedienu, kas definēts kā augstāks par 140 mm/Hg sistoliskais un/vai 90 mm/Hg diastoliskais spiediens, kas izmērīts sākotnējā novērtējuma sesijā), grūtniecību vai glaukomu. Tika veikta īsa sirds izmeklēšana, kā arī tika izslēgts jebkurš pirmās pakāpes radinieka pēkšņas nāves gadījums ģimenē sirdsdarbības vai nezināmu iemeslu dēļ pirms 50 gadu vecuma sasniegšanas. Dalībnieki tika lūgti atturēties no alkohola un kofeīna lietošanas no pusnakts nakts pirms katras testēšanas sesijas.Dalībniekiem bija jāpiedalās četrās testēšanas sesijās, katru sesiju veicot vismaz 7 dienas pēc iepriekšējās sesijas. Katrā sesijā dalībnieki saņēma vienu no 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX vai mikrokristāliskās celulozes (Avicel) PLC. Visi medikamenti tika izsniegti kā identiskas baltas kapsulas dubultā iesaiņojumā. Dalībniekus pēc nejaušības principa sadalīja četrās grupās, katrā grupā saņemot atšķirīgu zāļu un PLC secību sesiju laikā saskaņā ar līdzsvarotu latīņu kvadrāta shēmu (sk. 1.B att.). Randomizācijas secību izveidoja Melburnas Klīnisko pētījumu centrs (Melburnas bērnu pilsētiņa).
Dalībnieki ieradās testēšanas vietā no rīta, un viņiem tika izmērīts asinsspiediens pēc vismaz 5 min mierīgas sēdēšanas. Sesijas kapsula tika iedota kopā ar glāzi ūdens, un sākās 90 min gaidīšanas periods. Dalībnieki tika aicināti šajā laikā ņemt līdzi mācību vai klusu lasāmvielu. Pēc 90 min tika izmērīts dalībnieku asinsspiediens, un pēc tam viņi veica sarežģītus optimizācijas un kognitīvos uzdevumus. Pēc visu uzdevumu izpildes dalībniekiem pēdējo reizi tika izmērīts asinsspiediens, un pēc tam dalībnieki varēja doties tālāk. Eksperiments tika reģistrēts kā klīnisks pētījums (PECO: ACTRN12617001544369, U111111-1204-3404). Melburnas Universitātē tika saņemts ētikas apstiprinājums (HREC1749142).
Knapsack uzdevums
Knapsack optimizācijas uzdevums ("knapsack uzdevums") ir kombinatoriskas optimizācijas uzdevums, kurā dalībniekam tiek piedāvāti vairāki priekšmeti, un katram priekšmetam ir noteikts svars un vērtība. Mērķis ir atrast tādu priekšmetu kombināciju, kas maksimāli palielina izvēlēto priekšmetu kopējo vērtību, vienlaikus priekšmetu kopējam svaram saglabājoties zem noteiktā svara ierobežojuma. Knapsack uzdevums ir NP-laikā risināmu problēmu klasē.Dalībniekiem tika piedāvāti astoņi unikāli mugursomas uzdevuma gadījumi, katrā no tiem bija 10 vai 12 dažādi priekšmeti un atšķirīgs svara ierobežojums. Uzdevums tika parādīts, izmantojot klēpjdatoru, un dalībnieki klikšķināja uz priekšmetiem, lai izvēlētos vai atteiktos tos iekļaut risinājumā. Uzdevuma svara ierobežojums un izvēlēto priekšmetu kumulatīvais svars un vērtība tika parādīti ekrāna augšdaļā. Dalībnieki nedrīkstēja izvēlēties priekšmetus, kas pārsniegtu svara ierobežojumu. Katrai problēmas prezentācijai tika noteikts 4 minūšu ierobežojums, un dalībnieki varēja iesniegt savu risinājumu jebkurā laikā šo 4 minūšu laikā, nospiežot atstarpes taustiņu. Dalībnieki netika informēti par to, vai viņu risinājums ir optimāls vai nē, un katrs gadījums tika parādīts divas reizes. Katra elementa izvēle vai atteikšanās no izvēles pirms iesniegšanas, kā arī katras izvēles laiks tika reģistrēts vēlākai analīzei.
Tika izmantoti tie paši astoņi gadījumi, par kuriem ziņots(23). Sīkāka informācija par gadījumiem, ieskaitot risinājumus, ir atrodama tur. tabulā ir uzskaitīti gadījumi un šeit izmantotie grūtības rādītāji. Gadījumi ir numurēti tāpat kā rakstā.
CANTAB uzdevumi
Vienkāršs un piecu atbilžu reakcijas laika uzdevums
Reakcijas laika uzdevumos tiek vērtēts dalībnieku reakcijas ātrums uz vizuālu norādījumu paredzamā vietā (vienkāršais variants) vai vienā no piecām vietām (piecu atbilžu variantā). Galvenais interesējošais rezultāts ir vidējais ilgums no atbildes pogas atlaišanas līdz mērķa pogas pieskaršanai, ko aprēķina visos pareizajos izmēģinājumos.Kembridžas zeķes
Kembridžas zeķu uzdevums pārbauda telpisko plānošanu un mazākā mērā telpisko darba atmiņu. Dalībniekam jāsaliek secīgs bumbiņu modelis, ievērojot noteikumus par atļauto bumbiņu kustību telpā. Uzdevuma grūtības pakāpe mainās atkarībā no minimālā kustību skaita, kas nepieciešams, lai atbilstu dotajam paraugam, un svārstās no divām līdz piecām kustībām. Galvenais interesējošais rezultāts ir minimālajā gājienu skaitā sakrītošo modeļu skaits, ko aprēķina visos pareizajos izmēģinājumos. Var pārbaudīt arī pareizo mēģinājumu skaita izmaiņas, pieaugot grūtības pakāpei. Ņemiet vērā, ka vienā gadījumā uz lietotni balstītais uzdevums neizdevās izpildīt, kā rezultātā šajā sesijā par šo uzdevumu netika iegūti dati.Telpiskā darba atmiņa
Telpiskās darba atmiņas uzdevums ir pārbaude dalībnieka spējai saglabāt telpisko informāciju darba atmiņā. Dalībniekam ir jāsavāc žetoni, kas paslēpti nejauši izvietotā kastīšu masīvā, kur atrastais žetons nekad neatradīsies tajā pašā kastītē. Uzdevuma sarežģītību palielina, palielinot žetonu un kastīšu skaitu, sākot ar 4 un turpinot ar 6, 8 un 12 kastīšu masīviem. Veiktspēju visbiežāk aprēķina kā "stratēģijas rezultātu", t. i., cik reizes žetona meklēšana sākās no vienas un tās pašas kastes, kas nozīmē, ka tiek izmantota īpaša telpiskā stratēģija. Bieži tiek pētīti arī starpkļūdu un iekšējās kļūdas rādītāji, proti, cik reižu tiek atkārtoti apmeklēta kaste, kurā iepriekš atrasts žetons, cik reižu dalībnieks atkārtoti apmeklē kasti, kas jau ir izrādījusies tukša.Apstāšanās signāla uzdevums
Apstāšanās signāla uzdevums ir reakcijas kavēšanas tests, kas ļauj novērtēt apstāšanās signāla reakcijas laiku, izmantojot kāpņu funkcijas. Dalībnieks nospiež kreiso pogu, kad norādes bultiņa norāda pa kreisi, un labo pogu, kad norādes bultiņa norāda pa labi, izņemot gadījumus, kad atskan signāls. Ja atskan signāls, dalībniekam nevajadzētu nospiest pogu. Tona laiku attiecībā pret norādes signālu koriģē izmēģinājuma laikā atkarībā no snieguma, līdz dalībnieks spēj apstāties tikai aptuveni 50 % izmēģinājumu. Šis ilgums starp signālu un signālu ir galvenais interesējošais rādītājs.Statistiskā analīze
Formālie zāļu ietekmes statistiskie testi gan populācijas līmenī, gan, ja tiek uzskatīts par lietderīgu, individuālā līmenī balstās uz nejaušo efektu vispārināto lineāro modelēšanu, izmantojot MATLAB funkciju glmfit 2022b versijā (The MathWorks Inc., MA, ASV). Ja nebija konkrētu hipotēžu, modeļa specifikācija, tostarp tas, vai (individuālie) nejaušie efekti bija jāiekļauj un kādā līmenī (katrai zālēm) vai visām zāļu terapijām kopā, balstījās uz modeļa atlases stingru ievērošanu, izmantojot Akaike un Bejasa informācijas kritērijus.MATLAB kods, kas ģenerē statistiku un attēlus, kopā ar pamatā esošajiem datiem ir atrodams GitHub repozitorija bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835) piezīmju grāmatiņā "figures.mlx" un "SOM.mlx". MATLAB kods ļauj lasītājam precīzi izprast novērtētā modeļa būtību. Kods arī atvieglo atkārtošanu. Koda un datu kombinācija ļauj lasītājam atkārtot visus rakstā un tā papildu materiālos sniegtos statistikas rezultātus, kā arī ģenerēt visas tabulas un attēlus. Individuālo nejaušo efektu stohastiskās dominances testi pie narkotikām salīdzinājumā ar PLC balstījās uz Wilcoxon parakstītā ranga testu nullei, ka individuālo nejaušo efektu lielumi (kvadrāti) ir apmaināmi pie ārstēšanas.
Pateicības
Finansējums: Šo darbu atbalstīja Melburnas Universitātes R@MAP katedra (P.B.).Autoru ieguldījums: Konceptualizācija: E.B., D.C., C.M. un P.B. Metodoloģija: E.B., D.C., C.M. un P.B. Datu vākšana: Statistiskā analīze: E.B: P.B., C.M. un EB. Rakstīšana (sākotnējais variants): Rakstīšana (pārskatīšana un rediģēšana): P.B: P.B., E.B., C.M. un D.C.
Konkurējošas intereses: Pēdējo 3 gadu laikā D.C. ir bijis konsultants/konsultantu padomes loceklis un/vai lektors uzņēmumos Takeda/Shire, Medice, Novartis un Servier, kā arī ir saņēmis autoratlīdzību no Oxford University Press un Cambridge University Press. Visi pārējie autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.
Datu un materiālu pieejamība: Visi dati, kas nepieciešami, lai novērtētu darba secinājumus, ir sniegti rakstā un/vai papildu materiālos. Dati un programmas visu rezultātu reproducēšanai ir pieejami vietnē https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
